175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
27 175212 28 \ i l • !-iti leírt, az acilcsoport lelinsitására alkuim «.'i'ii ii.i|.inil.‘|*i;ses elj.ii.íst előnyösen la/imidhalogcnid- is imiuoctei-közbenső termékek izolálása nélkül, általában egy a reakciókomponensekkel szemben inert oUb's/er, például egy átlőtt esetben halogénezett '/.'iiliuíii'gen, i'cKi.iul metilénkloiiil jelenlété- 5 ben és/\.tgv inéit ga/atmoszferában, jicltiánl nitrogéngáz alatt végez./nk. Ha a lenti eljárás során közbenső termékként keletkezett imkJlialogenulet egy alkohol helyett egy karbonsav, főleg egy szférikusán gátolt karbonsav 10 valamely sójával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, olyan IA vagy IB általános képletű vegyületet kapunk, melyben R, a és R,a egyaránt acilcsoport. Egy olyan keletkezett IA vagy 1B általános képletű vegyületben, melyben R,a és R,b acilcsoportot 15 jelent, a csoportok egyikét, előnyösen a szférikusán kevésbé gátoltat például hidrolízissel vagy aminolizissel szelektiven eltávolíthatjuk. Egy olyan IA vagy IB általános képletű vegyületben, ahol R,a és Rib a nitrogénatommal együtt ^0 ftálimidocsoportot alkot, ezt például hidrazinolizissel, azaz egy ilyen vegyületet hidrazinnal kezelve a szabad aminocsoporttá alakíthatjuk. Bizonyos, a találmány szerinti vegyületek acil- 25 aminocsoportjában lévő R]a acilcsoportok, például az 5-amino-5-karboxi-valeril-csöpört, ahol a karboxilcsoport például észterezéssel, főleg difenilmetilcsoporttal, és/vagy az aminocsoport például acilezéssel, például egy szerves karbonsav acilcsoportjával, például 20 halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például diklóracetil- vagy ftaloilcsoporttal adott esetben védettek, egy nitrozálószerrel, például nitrozilkloriddal.egykarbociklusos aréndiazoniumsóval, például benzoldiazoniumkloriddal, vagy egy pozitív halogéniont leadó 35 szenei, például egy N—halogén-amiddal vagy imiddel például N-szukcinimiddel történő kezeléssel, előnyösen egy megfelelő oldószer vagy oldószerelegy, például hangyasav, és egy nitro- vagy ciano-(rövidszénláncú)-alkán jelenlétében, és a keletkezett termékhez *0 egy hidroxiltartalmú szert, például vizet vagy egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt adva, vagy ha az Rta 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportban az aminocsoport szubsztituálatlan és a karboxilcsoport például észterezéssel védett, a vegyületet egy inert oldószerben, például dioxánban vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metüénkloridban állni hagyva, és kívánt esetben a szabad vagy monoacilezett aminovegyületet önmagukban ismert módon feldolgozva hasíthatok le. 50 Egy Rta formilcsoport egy savas szerrel, például p-toluolszulfonsayval vagy sósavval, egy enyhén bázikus szerrel, például híg ammóniaoldattal, vagy egy dekarbonilezőszerrel, például trisz-(trifcnilfoszfm)- gg ródiumkloriddal kezelve is lehasitható. Egy Ria triarilmetil-, például tritilcsoport például egy savas szerrel, például egy ásványi savval, például sósavval történő kezeléssel is lehasitható. Egy Így kapott IA vagy IB általános képletű gg vegyiét ben, ahol Rt* ás R, i hidrogénatomot jelent, a szabad aminocsoportokat az önmagukban ismert módszerekkel szubsztituálhatjuk, elsősorban egy savval, például egy karbonsavval, vagy annak valamely reakcióképes savszármazékával kezelve acilezhetjük. gg Hí az acilezéshez egy szabad savat használunk, amely előnyösen védett, adott esetben jelenlévő 14 funkciós csoportokat, például adott esetben aminocsoportot tartalmaz, általában egy megfelelő kondenzálószert, például egy karbodiimidet, például N,N’dietil-, N.N’-dipropil-, N,N’-diizopropil-, N.N’diciklohexil- vagy N-etil-N’-3- dimetilaminopropil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbonildiiinidazolt vagy izoxazotiniumsókat, például N-etil-5-fenil- izoxazolinium-3-’ -szulfonátot és N-tercbutil-5-metil- izoxazolinium- perklorátot, vagy egy megfelelő acilaminovegyületet, például 2-etoxi-letoxikarbonil-l,2-dihidro- kinolint használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamely az alábbiakban leüt vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben végezzük. Egy sav — ahol az adott esetben jelenlévő csoportok, például aminocsoportok védettek — amidképző funkciós származéka elsősorban egy anhidrid, előnyösen egy vegyes anhidrid. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, főleg halogénhidrogénsavakkal alkotott vegyes anhidridek, azaz a savhalogenidek, például - kloridok vagy -bromidok, valamint a nitrogénhidrogénsawal alkotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savazidok, egy foszfortartalmú savval, például foszforsavval vagy foszforossawal, egy kéntartalmú savval, például kénsavval vagy hidrogéncianiddal alkotott vegyes anhidridek. További vegyes anhidridek például a szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, például fluro- vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú aikánkarbonsavakkal, például pivalinsawal vagy triklórecetsawal alkotott vegyes anhidridek, vagy a szénsav félésztereivel, például főleg rövidszénláncú alkilfélésztereivel, például etil- vagy izobutilészterével alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves, főleg alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsawal alkotott vegyes hidridek. Acilezőszerként ezenkívül belső anhidrideket, például keténeket, például diketént, izocianátokat (azaz a karbaminsawegyületek belső anhidridjeit), vagy karboxilcsoporttal szubsztituált hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó karbonsawegyületek belső anhidridjeit, például mandulasav-O-karboxanhidridet, vagy az 1 -N-karboxiamino-ciklohexánkarbonsav anhidridjét is használhatjuk. További, a szabad aminocsoporttal reagáltatható savszármazékok az aktíváit észterek, melyek általában védett, adott esetben jelenlévő funkciós csoportokat tartalmaznak, például a vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal), vinilogén rövidszénláncú alkanolokkal alkotott észterek vagy arilészterek, például mtrocsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált fenilészterek, például pentaklórfeníl-, 4-nitrofenil- vagy 2,4-dinitrofenilészterek, heteroaromás észterek, például a benztriazolészterek vagy diaciliminoészterek, például a szukcinimido- vagy ftaliliminoészterek. További acilező származékok például a szubsztituált formiminoszármazékok, például a szubsztituált N,N-dimetilklórformimino- savszáramzékok, vagy az N-szubsztituált N,N-diacilaminok, például egy N,N-diacilezett anilin. Egy savszármazékkal történő acilezést, például egy anhidriddel vagy főleg egy savhalogeniddel végzett acilezést egy savkötő szer, például egy szerves bázis,
