175186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin-származékok előállítására

175186

6

eritromicilamin és metUtioacetaldehid kondenzációsterméke;

eritromicilamin és (2-hidroxi)-etoxi-acetaldehid kondenzációs terméke;

eritromicilamin és ciklohexiltioacetaldehid kondenzációs terméke

eritromicilamin és (2- metoxí)- etoxiacetaldehid kondenzációs terméke;

eritromicilamin és benziltioacetaldehid kondenzációs terméke;

eritromicilamin és (karbetoxi)-metoxiacetaldehid kondenzációs terméke;

eritromicilamin és butirilglikolaldehid kondenzációsterméke;

eritromicilamin és dimetilkarboxamido-metoxiacetaldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és dietilfoszfono-acetaldehid kondenzációs terméke.

A felsorolt vegyületek akut toxicitását egereken határoztuk meg; orális és szubkután beadás esetén a vegyületek LD5 0 értéke 1 g/kg-nál nagyobb.

A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

A kiindulási anyagok előállítása A példa

N -(2-Metoxi-2 -karbobenziloxi)-vinil-eritromicilamin

1,2 g (0,0062 mól) l-metoxi-2-hidroxiakrilsavbenzilésztert és 3,6 g (0j005 mól) eritromicilamint 20 ml dioxánban két óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 100 ml éterrel felhígítjuk, 25-25 ml n nátriumhidroxid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert kiűzzük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (bázisos aluminiumoxidon, 40:1 arányú kloroform-metanol eleggyel). 3 g színtelen, amorf port kapunk, olvadáspontja 179°.

Azonos módon kapjuk a következő vegyületeket:

a) N-(2-dimetilamino-2-karbobenziloxi)-vinil-eritromicilamin: 1 -dimetilamino-2-hidroxiakrilsav-benzilészterből és eritromicil-aminból készül. Olvadáspontja 135°;

b) N-(2-morfolino-2-karbobenziloxi)-vinil-eritromicilamin: l-morfolino-2-hidroxiakrilsav-benzilészterből és eritromicil-aminból készül. Olvadáspontja 135-137°;

c) N-{2-fenőxi-2-karbobenziloxi)-vinil-eritromicilamin: l-fenoxi-2-hidroxiakrüsav-benzilészterből és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 110° ;

d) N-[2-(2-dimetilamino)-etoxi-2-karbobenziloxi]-vinil-eritromicilamin: 1-(2-dimetilamino )-etoxi-2- hidroxiakrilsav-benzil-észterből és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 100-105°;

e) N-[2-(N,o-metoxibenzoil)-amino-2-karbobenziloxij-vinü-eritromicilamin; 1 -{N-{o-metoxi)-benzoil]-amino-2-hidroxi-akrilsav-benzilészterből és eritromicilaminból készül, olvadáspontja 140-144°;

f) N-{2-(N’-acetil)-arrúno-2-karbobenziloxi]-vinileritromicilamin : 1 -(N -acetil)-amino -2 -hidra xiakrilsav-benzil észt érből és. eritromicilaminból készül, olvadáspontja 125 -131 °.

5

B példa

1,15 g (0,05 mól) nátriumporhoz 50 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,4 g (0,05 mól) metoxiecetsav-benzilészter és 7,5 g (0)355 mól) hangyasav-benzilészter 10 ml vízmentes toluollal készült keverékét. A víztiszta oldatot 80 ml éterrel felhígítjuk, és a szerves fázist 100 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 5 és 7 pH-nál 30-30 ml éterrel háromszor extraháljuk, és az 5 pH «ál kapott kivonatokat eldobjuk. A 7 pH-nál kivont anyagból 1,2 g színtelen olajat kapunk. Rf = 03 (kovasavgél, kloroform és metanol 40:1 arányú elegy ével).

Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

a) 1 -dimetilamino -2-hidroxiakrilsav-benzilészter : dimetilaminoesetsav-benzilészterből és hangyasavbenzilészterből készül; enyhén sárgás olaj.

Rf = 0,7 (kovasavgélen, etanollal);

b) l-monolino-2-hidroxiakrilsav-benzilészter: morfolino-ecetsav-benzilészterből és hangyasavbenzilészterből készül, olvadáspontja 109-110°;

c) 1-fenoxi-2-hidroxiakrilsav-benzilészter: fenoxiecetsav-benzil észterből és hangyasa v-benzilészterb ől készül; sárga olaj;

d) 1-(2-dimetilamino)-etoxi-2-hidroxiakrilsav-benzilészter: 2-dimetilaminoetoxiacetátból éshangyasavbenzilésztérből készül, barna olaj ;

e) l-(o-metoxibenzoi)-amino-2-hidraxiakrilsav-benzilészter: o-metoxibenzoilaminoecetsav-benzilészterből és hangyasav-benzil észt érből állítjuk elő, olvadáspontja 67-69°:

f) l-acetilamino-2-hidroxiakrilsav-benzilészter: acetilaminoecetsav-benzilészterből és hangyasav-benzilészterből állítjuk elő. Olaj, Rf = 0,2 (szilikagélen, 13:1 arányú kloroform-metanol eleggyel).

A végtermékek előállítása

1. példa

1 g N-(2-metoxi-2-karbobenziloxi)-vinil-€ritromicilamint 15 ml terc-butanol és 3 ml etilacetát elegyében 03 g 20 %-os palládiumszén jelenlétben három óra hosszat rázókacsában hidrogénezünk, majd a katalizátort kiszűijük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, szűrjük, és a szikiéihez petrolétert adunk. 600 mg fehér port kapunk (85 %), olvadáspontja 191°. A szabad háziból előállított hidroklorid 193° felett bomlik, a laurüszulfát olvadáspontja 132°.

Azonos módon kapjuk a következő vegyületeket:

a) dimetilaminoacetaldehid-eritramicilamin-kondenációs termâc: N-(2-dimetilamino-2-karbobenzil oxi)-vinil-eritromicil-aminból készül, olvadáspontja 141°;

b) morfolinoacetaldehid-eritromicilamm-kondenzációs termék: N-(2 nnorfolino -2-karbobenzüoxi)-vinileritromicilaminból készül, olvadáspontja 141°;

c) fenoxiacetaldehid-eritromicilamin-kondenzációs termát: N-(2-fenoxi-2-karbobenziloxi)-vinil-erit-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3