175186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin-származékok előállítására
3 175186 4 Eritromicilamin és arilaldehidek kondenzációjával előállított N-arilidén-eritromicilaminok a szakirodalomból ismertek [E. H. Massey és munkatársai, J. Med. Chem. JJ. 105-107 (1974)]. Ezeknek a vegyületeknek — a 11 - vagy 6-helyzetű szénatomon levő oxigénatom figyelembevételével — tetrahidro-1 3- -oxazin- vagy hexahidro-13-oxazepin-szerkezetük van. A találmány szerint előállított vegyületek az eritromicilaminnak szubsztituált acetaldehiddel alkotott kondenzációs termékei; szerkezetileg az ismert monoadduktokhoz hasonlók, de az N-alkálid én-kötésben különböznek. Az eritromicin és aldehidekkel kondenzált, ismert származékai elsősorban Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak. Az la és/vagy Ib általános képletű új vegyületeknek részben jobb hatásuk van Grampozitív baktériumok ellen, de Gram-negatív baktériumok ellen is hatásosak, tehát a vegyületek széles spektrumú antibiotikumként alkalmazhatók; az ismert vegyületek hatását felülmúlják. Az la és/vagy Ib általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: a) A II képletű eritromicilamint egy III általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - ebben a képletben R a fenti jelentésű. A reakciót előnyösen oldó- vagy szuszpendálószerben 0 és 150 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldó- vagy szuszpendálószerként vizet, alkoholokat, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot és ezeknek az oldószereknek a keverékeit használhatjuk. Előnyös, ha a reakcióban használt III általános képletű aldehidet megfelelő kiindulási anyagokból in situ állítjuk elő. Ilyen kiindulási anyagok elsősorban a IV általános képletű acetálok — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és Rj i és R!2 egymástól függetlenül alkilcsoportot jelentenek, valamint a közöttük lévő -HC<q csoporttal egy 5-7 tagú gyűrűt is alkothatnak. A ül általános képletű aldehideknek IV általános képletű acetákikból való felszabadítására savak, elsősorban savas ioncserélők alkalmasak. Ha a III vagy IV általános képletű vegyületekben R szabad vagy monoszubsztituált aminocsoportot jelent, akkor ajánlatos ezt az aminocso porto* az eritromicilaminnal való reakció előtt védőcsoport' tál megvédeni, amelyet a reakció befejeztével újra lehasítunk. Védőcsoportként elsősorban a peptidkémiából ismert aminosav-védőcsoportok jöhetnek számításba, például a benzil-, tritil- vagy a karbobenzoxikarbonil-csoport. b) Egy V általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R13 hidrcgénezéssel lehasítható csoportot, például benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoportot jelent - katalitikusán hidrogénezünk és egyidejűleg dekarboxilezünk. Az egyidejű hidrogénezést és dekarboxilezést előnyösen szerves oldószerben, 0 és 150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsádeten hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen poláris szerves oldószerek, például alkoholok, észterek vagy dioxán jöhetnek számításba. Hidrog éne zésre alkalmas katalizátorként elsősorban 2 nemes fémek, például finom elosztású palládium vagy platina használhatók. Az la és Ib általános képletű vegyületek kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, esetsavval, citromsavval, laurilszulfonsawal fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká alakíthatók át. Az előállított vegyületek vagy az la, vagy az Ib általános képlettel egyértelműen nem fejezhetők ki, keverékek is lehetnek. A kiindulási anyagul használt II képletű eritromicilamin az irodalomból ismert, és előállítását például a J. Med. Chem. 17. 105-107 (1974) közli. A III és IV általános,képletű aldehidek és acetálok ugyancsak ismertek az irodalomból, vagy az irodalomban leírt módszerekkel analóg módon előállíthatok. Az V általános képletű kiindulási vegyületek a II képletű eritromicilamin és egy VI általános képletű telítetlen észter reakciójával állíthatók elő — ez utóbbi képletben R és R!3 a fenti jelentésűek, és Rj 4 hidroxil-, alkoxi- vagy dialkilaminocsoportot jelent -. A reakciót szerves szuszpendáló vagy oldószerben 0 és 150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 120 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldó- vagy szuszpendálószerként alkoholokat, például etanolt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy ezeknek keverékeit használhatjuk. Azokat a VI általános képletű telítetlen észtereket, amelyek képletében R,4 hidroxilcsoportot jelent, a VII általános képletű ecetsavészterek — ebben a képletben R és R, 3 a fenti jelentésűek - és hangyasavészterek bázisos kondenzálószer jelenlétében végrehajtott kondenzációjával állíthatjuk elő. Bázisos kondenzálószerként alkálifémeket, -hidrideket vagy -alkoholátokat használhatunk. Az így kapott enolok adott esetben alkilezőszerekkel, például diazometánnal, illetve dialkilaminokkal reagáltatva olyan VI általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyek képletében R14 alkoxicsoportot vagy dialkilamino-csoportot jelent. Az la és Ib általános képletű eritromicin-származékoknak és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumokkal szemben hatásosak. A baktériumellenes hatást agar-diffuziós próbával és a sorozathígítási próbával határoztuk meg a Klein P. által leírt módszereket alkalmazva („Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis”, Springer-Verlag, 1957, 53.-76. és 87.-109. oldalak). Különösen jó baktériumellenes hatásuk van még 03-5 Mg/ml koncentrációban is Staphylococcus aureus SG 511 -gyei szemben az alábbi vegyületeknek: eritromicilamin és metoxiacetaldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és glikolaldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és fenoxiacetaldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és acetilaminoacetaldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és n-(m, m\ p-trimetoxibenzoil)-amino-a cet aldehid kondenzációs terméke; eritromicilamin és o-toluilaminoacetaldehid kondenzációs terméke; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
