175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
11 175156 12 pilamidból indulunk ki. A terméket 897^os hozammal kapjuk, op.: 192—193°C (etanolból kristályosítva). [aß0 = -27,5 ±2° (c = 1, tetrahidrofuránban). 24. példa 0-(2-Dietilamino-etil)-N-benzoil-L-tirozil-di-n-propilamid (CR 804) A 6. példában leírt módon járunk el, azonban N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid helyett N-tenzoil-L-tirozil-di-n-propilamidból indulunk ki. Az olajos termékként kapott bázist oxalátjává alakítjuk. Az oxalátot 80%-os hozammal kapjuk, op.: 82- -85 °C (aceton és éter elegyéből kristályosítva). [aß0 =-17 + 2° (c = 1, vízben). 25. példa N-(p-Klór-benzoil)-L-tirozil-di-n-propilamid Az 5. példában leírt módon járunk el, azonban benzoilklorid helyett p-klór-benzoilkloridot, és DL-tirozil-di-n-propilamid helyett L-tirozil-di-n-propüamidot használunk fel. A terméket 86%-os hozammal kapjuk, op.: 199—202 °C (etanolból kristályosítva). [aß0 = —12 ±2° (c = l, tetrahidrofuránban). 26. példa 0-(2-Dietilamjno-etil)-N-(p-klór-benzoil)-L-tirozil-di-n-propilamid (CR 831) A 6. példában leírt módon járunk el, azonbar, N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid helyett N-(p-klór-benzoil)-L-tirozil-di-n-propilamidból indulunk ki. Az olajos termékként kapott bázist oxalátjává alakítjuk. Az oxalátot 79%-os hozammal kapjuk, op.: 89-92 °C (aceton és éter elegyéből kristályosítva). [aß0 = —10 ± 2° (c = 1, vízben). A (VI) általános képletű vegyületek a perifériális sima izomzatra bizonyos mértékig a papaverinéhez hasonló, más tekintetekben azonban a papaverinétól eltérő mechanizmus szerint fejtik ki görcsoldó hatásukat. Az 1. táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban széles körben alkalmazott papaverinénál î-2-szer erősebb görcsoldó hatással reneÜceznek. Az 1. táblázatban a vizsgált vegyületek akut toxicitását, „in vivo” és „in vitro” körülmények között meghatározott görcsoldó hatását, valamint az előző értékekből számított terápiás indexeket közöljük. Az 1. táblázat 2. oszlopában az LDS0-értékeket közöljük. Amint ismert, az LDS0-érték a kezelt állatok 50%-át elpusztító dózisnak felel meg. Az 1. táblázat 3. oszlopában egy in vivo körülmények között végrehajtott kísérlet eredményeit ismertetjük. A kísérlet során 24 órára kikötött patkányoknak orális úton 0,3 ml csontszén-szuszpenziót (10 g csontszén + 5g arabgumi + 100 ml víz) adunk be, és ugyanakkor orálisan, intravénás úton vagy szubkután injekcióban beadjuk a vizsgálandó vegyületet. 2 óra elteltével az állatokat leöljük. Negatív eredménynek tekintjük, ha a leölt állatok bélrendszerében a csontszén elérte a vastagbél első szakaszát, míg pozitív eredménynek tekintjük, ha a vizsgált vegyület hatására lelassul a csontszén előrehaladása a bélrendszerben. A kontroli-állatok (fiziológiás sóoldattal kezelt állatok) a fenti kísérletben negatív eredményt adtak. Az 1. táblázat 4. oszlopában egy Magnus módszerével, tengerimalac-ileumon in vitro körülmények között végrehajtott kísérletsorozat eredményeit ismertetjük. Az izolált tengerimalac-ileumot megfelelő mennyiségű oxigént tartalmazó tápfolyadékba helyezzük, a rendszert 37 °C-on tartjuk, és feljegyezzük a több órán át élő szerv mozgását. Görcskeltő anyagként báriumkloridot adunk a fürdőhöz, a báriumklorid hatására az izolált ileum görcsösen összehúzódik. A szerv görcsös összehúzódását megakadályozhatjuk, ha a fürdőhöz előzetesen görcsoldó anyagot adunk. A táblázatban a papaverin EDs0 -értékének és a vizsgált vegyületek ED 50 -értékének arányát tüntettük fel. Amint ismert, az EDS0-érték a görcsös összehúzódást 50%-ban gátló dózisnak felel meg. A T.I.i-értékek a 2. és 3. oszlopban felsorolt adatok hányadosai, míg a T.I.j-értékek a 2. és 4. oszlopban felsorolt adatok szorzatai. Az 1. táblázat adatainak elemzéséből megállapíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek túlnyomó többsége aktívabb a papaverinnál, és/vagy a papaverinénál kedvezőbb terápiás indexszel rendelkezik (azaz a vegyületek a papaverinnél kevésbé toxikusak). A (VI) általános képletű vegyületek görcsoldó hatását in vitro körülmények között tengerimalac-ileumon és patkány-uteruson is megvizsgáltuk. E kísérletek során görcskeltő anyagként báriumkloridon kívül szerotonint, hisztamint és oxitocint alkalmaztunk. A kísérletsorozat eredményeit a 2. táblázatban közöljük. A táblázatban feltüntetett számadatok az összehasonlító vegyület és a vizsgált (VI) általános képletű vegyület EDS0-értékének hányadosai, az összehasonlító vegyületeknél számszerűen megadtuk az ED50 -értékeket is. A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy a (VI) általános képletű vegyületek egyéb görcskeltőkkel szemben is aktívak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 fe
