175152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-oxi-savakat tartalmazó, gasztrin-hatású peptidek előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

Bejelentés napja: 1976. XII. 30. (RI--608)

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1979. XI. 28. Megjelent: 1980. XI. 29

175152

Nemzetközi osztályozás:

C 07 C 103/52

Feltalálók: Szabadalmas:

Di. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 25%, Dr. Schön István oki. vegyész, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T.

oki. gyógyszervegyész kutató szakmérnök, 25%, Budapest, Dr. Varró Vince Budapest

orvos, egyetemi tanár, 25%, Dr. Varga László orvos, 12,5%, Dr. Náfrádi József orvos, 12,5%, Szeged

Eljárás amino-oxi-savakat tartalmazó, gasztrinhatású peptidek

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű

A-Trp—B—Asp—Phe—NH-Y (I)

új, gasztrinhatású peptidek és savaddíciós sóik elő- 5 állítására, ahol a képletben

A terc-butil-oxi-karbonil-amino-oxi-Ac-, benzil-oxi-karbonil-amino-oxi-Ac- vagy amino-oxi-Ac:Csoportot jelent, 10

ahol Ac jelentése valamely 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkánkarbonsav acilgyöke, amelyhez az adott esetben védett amino-oxi-csoport az a- vagy /^-helyzetben kapcsolódik,

B L-metionil-, L-leucil-, L-norleucil-, L-norvalil-, 15 L-2-amino-dekanoil-csoportot és Y hidrogénatomot vagy karboxi-metoxi-csoportot jelent.

Az A csoport jelentésében az Ac előnyösen 20 valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportja, célszerűen acetil- vagy propionilcsoport.

Ismert, hogy a 17 aminosavból álló gasztrinnak a gyomorsavtermelést serkentő peptidhormonnak biológiai hatást hordozó része (aktív cemtruma) a 25 karboxilvégi H—Trp-Met-Asp—Phe—NH2 tetrapeptidamid, amelynek savtermelést fokozó hatása körülbelül egy nagyságrenddel kisebb, mint a teljes hormoné. Szintézisére több eljárás ismeretes: J. C. Anderson és munkatársai: J. Chem. Soc. C108, 30

2

(1967) , Szmirnov és munkatársai: Himija prirodnüh szoedinenij, 7 94. (1971), Portelli, M, és Renzi, G.: Borin, G. E.: II Farmaco Ed. Sei. 28, 322. (1973), J. M. Davey és munkatársai: J. Chem. Soc. C 555 (1966), 153 299 számú magyar szabadalmi leírás, M. Dabrowska és munkatársai: Roczniki Chemii, 46 1295 (1972). Ezután több kutató csoport e tetrapeptidamidnak több mint száz helyettesített származékát és analógját írta le [J. M. Davey és munkatársai: J. Chem. Soc. C. 555 (1966), J. S. Morley: Proc. Roy. Soc.: 170 B 97 (1968), Portelli, M. és Renzi, G.: II Farmaco Ed. Sei., 28 316 (1973), 153 375 számú magyar szabadalmi leírás]. Ezek közül a BOC-/3-Ala-Trp-Met-Asp-Phe—NH2 pentapeptidamid mint leghatásosabb származék Peptavlon néven került forgalomba, és diagnosztikumként alkalmazzák a maximális gyomorsavtermelő képesség meghatározására.

Mind a tetrapeptidamidnak, mind a pentagasztrinnak számos olyan analógját írták le, amelyekben az egyes aminosavakat másokkal helyettesítették: J. Morley: Proc. Roy. Soc., 170 B., 97. (1968), E. Wünsch és K.—H. Deimer: Hoppe—Seyler’s Z. Physiol. Chem., 353., 1246 (1972), Morley és munkatársai: J. Chem. Soc. C 522, 726, 910, 809., 715.

(1968) , Kenner és munkatársai: J. Chem. Soc. C 762., (1968), A. von Düngen és munkatársai: Liebigs Ann. Chem. 860 (1976), 71/17 234 sz. japán szabadalmi leírás: 71/16 743 számú japán sza-175152