175143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tercier imidazolil-alkohol előállítására
7 175143 2. táblázat folytatása A túlélő állatok száma a fertőzés utáni ...........-ik napon LDs o (egér) Anyag \ 1 2 3 4 5 6 7 F 10 10 10 10 10 10 9 nincs meghatározva MICONAZOF 10 10 8 8 6 4 2 578 mg/kg (Lit.) Kontroll 10 9 5 2 2 2 2 A = 1,2-Bisz(4-klór-fenil)-3-(imidazol-l -il)-propan-2-ol-nitrát. B = 1 -(4-Klór-fenil)-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(imidazol-1 -il)-propan-2-ol-hidroklorid. C = 1,2-Bisz(2,4-diklór-fenil>3-(imidazol-l -il)-propan-2-ol-nitrát. D = 1 -(2,4-Diklór-fenil)-2-fenil-3-(imidazol-l -il)-propan-2-ol-nitrát. E = l-(4-Klór-fenil)-2-fenil-3-(imidazol-l-il)-propan-2-ol-nitrát. F = l-Fenil-2-(4-klór-fenil)-3-(imidazol-l-il)-propan-2-ol-nitrát. Az új vegyületek vagy önmagukban vagy iners, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozókkal kombi- 25 nálva kerülnek felhasználásra. Adagolási formákként tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, granulátumok, kúpok, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril injekciós oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, sziru- 30 pok, kenőcsök, krémek, paszták, öblítőszerek stb. jönnek számításba. A gyógyászatiig hatásos vegyület gyógyszerészeti készítményekben előnyösen az egész keverék 0,5-től 90 súlyszázaléknyi töménységig terjedő 35 mennyiségben van jelen. Az I általános képletű új tercier alkoholokat és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R , R4 és n az előbb megadott jelenté- 40 sűek, és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — egy V általános képletű imidazolszármazékkal reagáltatunk — ahol Rs az előbb megadott jelen- 45 tésű — adott esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében vagy alkálisója formájában, amelyet például egy megfelelő oldószerben nátrium-metanoláttal történő kezeléssel kapunk, és végül adott esetben a 50 kapott vegyületet egy szokásos savval gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A IV általános képletű halogénvegyületeknek az V általános képletű imidazolszármazékokkal vagy ezek alkálisóival végbemenő reakciója hígítószerek 55 jelenlétében vagy távollétében is végezhető. Hígítószerekként főként szerves oldószereket, például dime ti 1-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot. acetonitrilt és benzolt alkalmazunk. A találmány szerinti reakciót, amennyiben nem 60 az V általános képletű imidazolszármazék egy alkálisóját alkalmazzuk, előnycsen fölöslegben, de legalább a sztöchiometrikus mennyiségben jelenlevő savmegkötőszer mellett végezzük. Savmegkötőszer ként megfelel előnyösen az V általános képletű 65 reagáló imidazolszármazék fölöslege. Továbbá megfelel valamennyi szokásos savmegkötőszer, például alkálifémek és alkáli földfémek hidroxidjai, karbonátjai és alkoholátjai, valamint szerves bázisok, például tercier aminok. A reakcióhőmérsékletek tág határokon belül változtathatók. Általában 0-tól 150°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 30 és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A IV általános képletű vegyületek előállítása például tercier alkoholoknak a megfelelő ketonokból vagy karbonsavszármazékokból és Grignard-vegyületekből ismert módon történő előállítására alkalmas módszerekkel végezhető. [Irodalom: Hou-ben-Weyl, Methodon der organischen Chemie, 13/2a, 46-527 (1973)]. A IV általános képletű vegyületek például előállíthatok úgy, hogy egy VIII általános képletű ketont — ahol R1, R2 és X az előbb megadott jelentésűek — egy IX általános képletű Grignard-vegyülettel ,— ahol R3, R4 és n az előbb megadott jelentésűek, és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom -reagáltatunk egy Grignard-reakciókhoz szokásos oldószerben, előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Olyan IV általános képletű vegyületeket — ahol n jelentése 0, és R'(R2 és R3)R4 szubsztituenspárok azonosak — úgy állítunk elő, hogy egy VI általános képletű halogén-karbonsav-észtert — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és R6 jelentése előnyösen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport — legalább a sztöchiometrikusan szükséges mennyiség kétszeresének megfelelő mennyiségű VII általános képletű Grignard-vegyülettel - ahol R1 és R2 az előbb megadott jelentésűek,
