175130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazékok előállítására
3 175130 4 savval vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületekben X jelentése elsősorban hidroxilcsoport, továbbá klór-, bróm- vagy jódatom, az alkilrészben 1—6 szénatomot tartalmazó alkilszulfoniloxi- (például metánszulfoniloxi-) vagy 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi- (például benzolszulfoniloxi-, p-toluolszufoniloxi- vagy 1- vagy 2-naftalinszulfoniloxi-) csoport. Az (I) általános képletű kinolon-származékokat előnyösen a (II) általános képletű antranilsav-származékok ecetsavanhidriddel való reagáltatása útján állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például a 2-halogén-benzoesavból állíthatjuk elő R-C6H4-NH2 általános képletű anilin-származékokkal való reagáltatása útján. A (II) általános képletű vegyületek ecetsavanhidriddel való reakciója oldószer nélkül vagy valamely oldószer hozzáadásával folytatható le. Ha külön oldószer nélkül dolgozunk, akkor az ecetsavanhidrid feleslege szolgál oldószerként. Külön oldószerként bármely a reakció szempontjából közömbös oldószer, például ecetsav, továbbá halogénezett szénhidrogének, mint klór-benzol vagy bróm-benzol, szénhidrogének, mint toluol vagy xilol és hasonlók alkalmazhatók. A reakciót célszerűen körülbelül 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 110—115 °C-on folytatjuk le. Előállíthatok azonban az (I) általános képletű kinolon-származékok a (III) általános képletű kinolon-származékok ecetsavval vagy valamely reakcióképes ecetsav-származékkal való reagáltatása útján is. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek például C6H5-NH-C6H4-R általános képletű difenilamin-származékokból állíthatók elő malonsav-származékokkal, például malonsav-monoetilészter-monokloriddal való reagáltatás és a kapott malonsav-mono-difenilamid például polifoszforsavval történő ciklizálása útján. Az így kapott, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű 4-hidroxi-kinolon-származékokat azután halogénvegyületekkel, például foszfor-oxikloriddal, foszfor-tribromiddal vagy hidrogén-jodiddal való kezelés útján alakíthatjuk át a megfelelő 4-halogén-kinolonszármazékokká, vagy a megfelelő szulfonil-kloriddal való észterezés útján a megfelelő szulfonsav-észterekké. A fenti eljárásban az ecetsav reakcióképes származékaiként például ilyen célra alkalmas sók, különösen a réz(II)-sók, továbbá ecetsavanhidrid, ecetsav-klorid vagy -bromid vagy ketén alkalmazhatók. A reakció egyébként önmagában ismert módon folytatható le. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxi-kinolon-származékokat előnyösen ecetsavanhidriddel, valamely acetil-halogeniddel vagy keténnel acetilezzük, amikoris valamely bázis, például trietilamin vagy piridin és/vagy valamely szokásos, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely szénhidrogén, mint benzol jelenlétében dolgozhatunk. A 4-hidroxi-kinolon-származékok ecetsavval való észterezését célszerűen valamely dehidratálószer, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük. A 4-halogén-kinolon-származékok, valamint a megfelelő szulfonsav-észtereknek a reagáltatására elsősorban az ecetsav sói, különösen a nehézfémekkel képzett sók, előnyösen réz(II)-acetát alkalmazhatók; oldószerként a reakcióhoz például foszforsav-hexametil-triamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. Ezeket a reakciókat is célszerűen körülbelül 0 °C és 200 °C közötti, főként 50 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Az (I) általános képletű új vegyületeket oly módon alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények előállítására, hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyületet legalább egyfajta gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal az adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal keverjük össze és a keveréket valamely alkalmas adagolási alakba hozzuk. Az így előállított készítményeket az ember- és állatgyógyászatban lehet gyógyszerként alkalmazni. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott vegyületekkel nem reagálnak. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, mint tejcukor vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok, cseppek vagy végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek állíthatók elő. Az új hatóanyagok liofilizálhatók is; az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. A gyógyszerkészítmények a szükséghez képest sterilizálhatók és/vagy segédanyagokat, mint simítószereket, emulgeátorokat, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízjavító és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. Az ilyen készítményekbe, kívánt esetben egy vagy több más hatóanyag is bevihető. A találmány szerint előállított új gyógyszerhatóanyagokat a gyógyászatban általában a már ismert és jelenleg is alkalmazott trombózis-ellenes hatóanyagokhoz hasonló módon alkalmazzuk, előnyösen körülbelül 10 mg és 5000 mg közötti, különösen 50 mg és 1500 mg közötti menynyiségekben adagolási egységenként. A hatóanyag napi adagja 1 kg testsúlyra számítva előnyösen 0,2 mg és 80 mg között lehet. Az adott esetben alkalmazandó adagolás a kezelendő személy vagy állat állapotától, korától, testsúlyától, nemétől, táplálékától, a beadás időpontjától és módjától, az egyes hatóanyagok specifikus hatékonyságától, a hatóanyagnak a szervezetből való kiválasztási sebességétől, az esetleges alkalmazott gyógyszerkombinációtól és hasonló ténye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
