175130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazékok előállítására
5 175130 zőktől függ. Ezeket az új hatóanyagokat előnyösen orális úton alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban leírt vegyületek mindegyike 5 különösen előnyösen alkalmazható hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására. 1. példa 10 243 g 2-karboxi-4’-metoxi-difenilamin (op. : 180—182 °C előállítható 2-klór-benzoesav és p-anizidin rézpor és kálium-karbonát jelenlétében történő reagáltatása útján). 600 ml ecetsav és 600 ml ecetsavanhidrid elegyét 4 óra hosszat 15 forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 320 ml etanollal kezeljük és lehűtjük. Az ennek hatására leváló l-p-metoxi-fenil-4-acetoxi-l,2- -dihidrokinolin-2-ont szűréssel elkülönítjük és 20 megszárítjuk.: op.: 174—175 °C. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő és 2- -karboxi-3’-trifluormetil-difenilaminból ecetsavanhidrid és ecetsav elegyével való reagáltatás útján az alábbi vegyületeket : 25 l-(p-klór-fenil)-4-acetoxi-l,2-dihidrokinolin-2-on, op.: 173—174 °C, l-(m-trifluormetil-fenil)-4-acetoxi-l,2-dihidrokinolin-2-on, op.: 135—138 °C, 2. példa 28,55 g l-(p-metoxi-fenil)-4-klór-l,2-dihidrokinolin-2-on (op.: 187—190 °C; előállítható p-metoxi-difenilamin malonsav-monoetilészter-mono- ^ kloriddal való reagáltatása, a kapott N-etoxikarbonil-acetil-p-metoxi-difenilamin polifoszforsavval való ciklizálása, a ciklizálási termékek szilikagélen való kromatografálással történő szétválasztása és az így kapott, körülbelül 300 °C-on olvadó l-(p-metoxi-f enil)-4-hidroxi-l ,2-dihidrokinolin-2-on foszfor-oxikloriddal való melegítése útján), 20 g réz(II)acetát és 400 ml foszforsav-hexametil-triamid elegyét 12 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízzel és diklór-metánnal feldolgozzuk ; az így kapott l-(p-metoxi-fenil)-4-acetoxi-l,2-dihidrokinolin-2-on 174—175 °C-on olvad. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját az alábbi példák ^ szemléltetik. A) példa : tabletták előállítása 1 kg l-(p-metoxi-fenil)-4-acetoxi-l,2-dihidroki- 55 nolin-2-on, 4 kg tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát felhasználásával, a szokásos módon tablettákat sajtolunk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 60 B) példa : drazsék előállítása A fenti A) példában leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos módon szacharóz, burgonyakeményítő, talkum, tragantgyanta és színezőanyag keverékéből álló bevonattal vonjuk be. C) példa : kapszulák előállítása 5 kg l-(p-metoxi-fenil)-4-acetoxi-l,2-dihidrokinolin-2-ont a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy a készítmény kapszulánként 250 mg hatóanyagot tartalmazzon. A fent leírttal egyező módon állíthatunk elő tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat oly módon is, hogy a fent említett l-(p-metoxi-fenil)-4- -acetoxi-l,2-dihidrokinolin-2-on helyett valamely más, az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe eső vegyületet alkalmazunk hasonló mennyiségben hatóanyagként. Alkalmazhatók az ilyen gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű vegyületek egymással kombináltan is, oly módon, hogy a tabletta, drazsé vagy kapszula több különböző (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű kinolon-származékok — e képletben R hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, trifluormetil- vagy metoxicsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű antranilsavszármazékot — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ecetsavanhidriddel reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű kinolonszármazékot — ahol X hidroxilcsoportot vagy valamely reakcióképes funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ecetsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — és/vagy annak valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóját szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati alkalmazásra felhasználható adagolási alakba hozzuk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 80.429.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István Igazgató
