175101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására
175101 4 portot, míg piridiloximetil-csoport jelentésében előnyösen 5-klór-pirid-2-il-oximetil-csoportot jelent. Amennyiben R2 és R3 trialkilszilil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen trimetilszilil-, trietilszilil-, tributilszilil- vagy tercier butil-dimetil-szilil-csoport. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban előnyösen R2 és/vagy R3 trialkilszilil-csoportot, vagy R2 trialkilszilil-csoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Foszfóniumsóként előnyösen a megfelelő bromidot, míg erős bázisként valamely alkálifémalkoholátot (pl. kálium-tercier butilátot) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat az ismert (II) általános képletű hidroxi-enonokból (R2 jelentése hidrogénatom) állíthatjuk elő oly módon, hogy e vegyületeket 2,3-dihidro-piránnal vagy egy helyettesített klórszilánnal reagáltatjuk, a kapott, R2 helyén tetrahidropiranil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-, tribenzilszilil- vagy trifenilszilil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű enon-étereket sztereoszelektív redukciónak vetjük alá (pl. di-izobomiloxi-alumínium-izopropiláttal), majd a kapott (I) általános képletű enol-étert (ahol R1 a fenti jelentésű és R2 jelentése a jelen bekezdésben előbb megadott) di-izobutilalumíniumhidriddel történő további sztereoszelektív redukcióval a kívánt (VIII) általános képletű laktol kiindulási anyaggá alakítjuk. Az R3 helyén tetrahidropiranil-csoportot vagy helyettesített szilil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat egy (I) általános képletű a-enol-éter és 2,3-dihidropirán, ill. egy helyettesített klórszilán reakciójával állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 3 1. példa 2,89 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromidnak 23 ml vízmentes toluollal képezett szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 1,46 g (2 ekvivalens) kálium-tercier-butilátot adunk. Az elegyet olajfürdőn félórán át 80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 901 mg (1/3 ekvivalens) 4/3-[4-(3-klór-fenoxi)-3a-hidroxi-but-l -transz --e n il ]-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(trimetilszililoxi)-ciklopenteno[b]furán és 8 ml vízmentes toluol oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 10 ml víz hozzáadása után a keverést 10 percen át folytatjuk, a toluolos réteget elválasztjuk, 1 ml vízzel mossuk, majd a mosófolyadékot a vizes réteggel egyesítjük. Az egyesített vizes rétegeket 3x10 ml éterrel extraháljuk a trifenüfoszfinoxid eltávolítása céljából. A vizes oldat pH-ját telített vizes oxálsav-oldattal 4-re állítjuk be és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában (4-karboxibutil)-difenil-foszfinoxid válik ki, melyet leszűrünk. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot 5 ml metanolban oldjuk és 198 mg nátriumhidrogénkarbonát (1 ekvivalens) oldatát adjuk hozzá. Az elegyet bepároljuk és a maradékot a toluol azeotrop ledesztillálásávai szárítjuk. A maradékot 2,8 ml metanolban oldjuk, 41 ml acetont adunk hozzá és az oldatot kristályosodni hagyjuk. A kiváló 16-(3-klór-fenoxi)-9a,l la,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5- -cisz-13-transz-prosztadiénsav-nátriumsót szűrjük, 1,5 ml acetonnal és 1,5 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Op.: 92—99 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 40-[4-(3-klór-fenoxi)-3a-hidroxi-but-l-transz-enil]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(trimetil-szililoxi)-ciklopenteno [bjfuránt a következőképpen állíthatjuk elő: 1.12 mg 4/3-[4-(3-klór-fenoxi)-3-oxo-but-l-transz-enil]-2,3,3aß,6a/5-tetrahidro-5a-hidroxi-2-oxo-ciklopenteno[b]furánt 7 ml tetrahidrofurán és 7 ml toluol elegyében oldunk keverés közben nitrogén atmoszférában. Ezután 0,54 g hexametildiszilazánt és 0,36 g trimetilklórszilánt adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argon-atmoszférában 17 órán át; ekkor a trimetilszilil-éter oldatát kapjuk. Az oldatot —78 °C-ra hütjük acetonos szilárd széndioxidos fürdőben argon-atmoszférában és keverés közben 11 perc alatt 13,2 ml 0,3 mólos toluolos di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, 5 ml vizet adunk hozzá, az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át állni hagyjuk. Az elegyet „Hyflo”-n (védjegy; kovasavgél) átszűrjük, 3x10 ml etilacetáttal mossuk, a szűrletet 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 10 ml hexánnal mossuk és 0 °C-on argon-atmoszférában kristályosodni hagyjuk. A kristályos terméket szűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 4j3-[4-(3-klór-fenoxi)-3a-hidroxi-but-1 -transz-enil]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-oxo-5a-(trimetilszililoxi)-ciklopenteno[b Jfurán 90—92 °C-on olvad. 1,025 g fenti terméket 25 ml vízmentes toluol és 13 ml metiléndiklorid elegyében oldunk, az oldatot keverés közben argon-atmoszférában —78 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt 45 ml 1,22 mólos toluolos di-izobutil-alumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot 1 órán át —78°C-on keverjük, 5 ml metanolt adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és az oldatot 20 percen át keverjük, „Hyflo”-n átszűrjük, előbb 10 ml majd 5 ml toluollal mossuk. A szűrletet egy éjjelen át állni hagyjuk, a toluolos fázist elválasztjuk, 2x10 ml 1:1 arányú telített konyhasóoldat/víz eleggyel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot toluol hozzáadása majd azeotrop desztillációja útján szárítjuk — a végén finom vákuumban. Ekkor a kívánt kiindulási anyagot kapjuk, R = 0,35 (szilikagélen történő vékonyrétegkromatografálással, 1:1 térfogatarányú toluol-etilacetát eleggyel végrehajtott kifejlesztéssel). 2. példa 4.12 g (4-karboxi-butil)-trifenilfoszfóniumbromid és 32 ml vízmentes toluol szuszpenzióját argon-atmoszférában keverjük, 2,08 g (2 ekvivalens) káliumtercier butilátot adunk hozzá és az elegyet olajfürdőn 85 °C-on 45 percen át melegítjük, majd szoba5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
