175101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására
175101 hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,80 g (1/3 ekvivalens) 4/3-[4-(3-klór-fenoxi)-3a-(trimetil-szililoxi)-but-l-transz-enil]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(trimetilszililoxi)-ciklopenteno[b]furán és 7 ml vízmentes toluol oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 2 percen át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd a toluolos réteget elválasztjuk, 2 ml vízzel mossuk és a mosófolyadékot a vizes réteggel egyesítjük. Az egyesített vizes rétegeket 3x20 ml éténél extraháljuk a trifenilfoszfinoxid eltávolítása céljából. A vizes oldat pH-ját telített vizes oxálsawal 4-re állítjuk be, s előbb 40 ml, majd 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, 20 ml 1:1 térfogatarányú, telített konyhasó-oldat/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A fehér szilárd anyag alakjában kiváló (4-karboxi-butil)-difenilfoszfinoxidot szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml metanolban oldjuk és 473 mg nátriumhidrogénkarbonátnak 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 2x10 ml toluollal végrehajtott azeotrop desztillációval tisztítjuk. A maradékot 3,8 ml metanolban oldjuk, majd 40 ml acetont adunk hozzá és az oldatot kristályosodni hagyjuk. A kiváló 16-(3-klór-fenoxi)-9a,l la,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsa v-nátriumsót szűrjük, előbb 3 ml acetonnal, majd 3 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Op.: 92-99 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 4/3 - [4 - (3 - klór- fenoxi) 3a - (trimetil - szililoxi) - but - 1 - transz - enil]-2,3,3a/3,6a/3 - tetrahidro - 2 - hidroxi - 5a - (trimetil - szililoxi) - ciklopenteno[b]furánt a következőképpen állíthatjuk elő: 3,38 g 4/3 - [4 - (3 - klór -fenoxi) - 3a - hidroxi - but- 1 - transz - enil]-2,3,3a/3,6a/3 - tetrahidro - 5a - hidroxi - 2 - oxo - ciklopento[b]furánt 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml vízmentes toluol elegyében oldunk és argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 4,18 ml hexametildiszilazánt, majd 2,52 ml trimetilldórszilánt adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban ledesztillájuk, a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az etilacetátos oldatot 2x25 ml 1:1 térfogatarányú telített nátriumklorid-oldat/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a 4/3 - [4 - (3 - klór - fenoxi) - 3a- (trimetilszililoxi) - but - 1 - transz - enil] - 2,3,3a/3,6a/3 - tetrahidro - 2 - oxo - 5a - (trimetilszililoxi] - ciki open teno[b]furán, Rf=0,85 (szililkagélen 1:1 térfogatarányú toluol-etilacetát eleggyel történő kifejlesztéssel). 1,93 g fenti bisz(trimetilszilil)-laktont 30 ml vízmentes toluolban oldunk keverés közben argon-atmoszférában. Az oldatot acetonos-szilárd széndioxidos fürdőben —78 °C-ra hűtjük. Ezután 10 perc alatt 4,3 ml 1,22 mólos toluolos di-izobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk hozzá, az elegyet további 105 percen át -78 °C-on keverjük. 2,0 ml metanol hozzáadása után az elegyet 2 percen át keverjük, majd szoba5 hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2,0 ml víz hozzáadása után az elegyet 10 percen át keverjük, a kiváló pelyhes csapadékot leszűrjük „Hyflo” segítségévei. A szűrőlepényt 2x10 ml toluollal mossuk, majd a szűrletet 10 ml 1:1 térfogat arányú telített konyhasó-oldat/víz eleggyel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 2 óra alatt kristályosodik. A kívánt kündulási anyagot kapjuk, Rf = 0,64 (Síálikagélen, 1:1 térfogatarányú tolud-etilacetát eleggyel v-.. ló kifejlesztéssel). 6 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (IV) általános képletű prosztaglandinok vagy prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására, mely képletben R1 jelentése valamely prosztaglandin vagy prosztaglandin-szerű vegyület alsó oldalláncának 16-os szénatomja és annak a kémiai irodalomban leírt ismert további része, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű laktolt (ahol R1 a fenti jelentésű, R2 jelentése tetrahidropirán-2-il-, tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-, tribenzilszilil- vagy trifenilszililcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, tetrahidropiran-2-il-, tri-(l—4 szénatomos aikil)-szilil-, tribenzilszilil- vagy trifenilszilil-csoport azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik tetrahidropiran-2-ilcsoporttól eltérő jelentésű) erős bázis jelenlétében valamely (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-sóval ragáltatunk, majd a reakcióterméket savas körülmények között izoláljuk. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén 4—7 szénatomos alkil-csoportot, vagy a fenil-, illetve piridil-gyűrűn adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenoxi-metil- vagy piridiloximetil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén 3-klór-fenoxi-metil- vagy 3-(trifluormetil)-fenoximetil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén 5-klór-pirid-2-il-oxi-metil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R2 és R3 helyén trimetilszilil-, trietüszilil-, tributilszilil- vagy tercier butildimetil-szilil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R2 és R3 helyén az 5. igénypont szerinti trialkilszilil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
