175096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
9 175096 meg. Az így megállapított szaluretikus-diuretikus aktivitás határozottan felülmúlja olyan ismert és általánosan alkalmazott tiazid-csoportbeli vegyületekét, mint a hidroklórtiazid és a klórtalidon. Ezen túlmenően a találmány szerint előállítható új vegyületek huzamosan tartó hatásukkal is kitűnnek és e szempontból körülbelül egyenértékűek a klórtalidonnal. E tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárás termékei különösen a hipertóniás állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók az embergyógyászatban. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények főként tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, valamint parenterális beadásra szolgáló (intravénásán, szubkután vagy intramuszkuláris úton beadható) ampullázott készítmények alakjában készíthetők el. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók alakjában alkalmazhatók a szokásos töltő- és vivőanyagokkal összekeverve. Ezeknek az új vegyületeknek a terápiás egység-adagja 5 mg és 500 mg között, előnyösen 10-100 mg lehet tablettánként. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a vegyületekre korlátozva. A példákban a megadott olvadáspont- és bomláspontértékek korrigálatlanok. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket 60—80%-os kitermeléssel állíthatjuk elő. 1 1. példa 2-Bróm-5 -klór-6-szulfamoil-1 -indanon a) 5-Klór-6-nitro-l-indanon 540 ml füstölgő salétromsavhoz (d = 1,52) —20 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 86 g (0,51 mól) 5-klór-l-indanont. A reakcióelegyet —15 °C és —20 °C hőmérsékleten 45 percig keveijük, majd jégre öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönösítjük és vízzel mossuk. Az így kapott, 110—113 °C-on olvadó nyers termék etanolból történő átkristályosítása után kapjuk a tiszta 5-klór-6-nitro-l-indanont, amely 126-128 °C-on olvad. b) 5-Klór-6 -amino-1-indanon 134 g (0,64 mól) 5-klór-6-nitro-l-indanont 1600 ml etanolban oldunk, az oldathoz 114 g (2,01 mól) vasport adunk, majd 63,5 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A képződött csapadékot leszívatással szűrjük és a még forró szüretből víz hozzáadása útján kicsapjuk a terméket, ezt szívatással szűrjük és vízzel mossuk. A reakcióelegy maradékát kloroformmal kifőzzük, szüljük, a szűrletet vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pártájuk és így további terméket kapunk. Az így kapott nyers 5 - klór - 6 - amino -1 - indanon 198—200°C-on olvad; az etanolból átkristályosított tiszta termék olvadáspontja 203—205 °C. c) 5-Klór-6-klórszulfonil-l-indanon 84 g (0,46 mól) 5-klór-6-amino-l-indanont 1050 ml 1 : 1 sósavban szuszpendálunk és 0 °C hőmérsékleten, 32,6 g (0,46 mól) nátrium-nitrit 100 ml vízzel készített oldatának hozzáadása útján diazotáljuk. Az elegyet még 15 percig keveijük, majd az így kapott diazériumsó-oldatot részletekben, 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 39,9 g réz(II)-klorid-dihidrát 1250 ml kén-dioxiddal telített jégecettel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 30 percig tovább keveijük, miközben a reakciótermék egy része már kiválik a reakcióelegyből, azután az elegyet 1000 ml vízzel hígítjuk és még 15 percig keveijük. A képződött csapadékot azután szívatással szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott nyers termék 136-138 °C-on olvad; az etil-acetátból átkristályosított tiszta 5-klór-6-klórszulfonil-l-indanon olvadáspontja 146—148 °C. d) 5-Klór-6-szulfamoil-l-indanon 99,6g 5-klór-6-klórszulfonil-l-indanont részletekben beadagolunk 700 ml cseppfolyós ammóniába. Az oldószert elpárologni hagyjuk, a maradékot vízzel felvesszük, vízfürdőn rövid ideig melegítjük, aktívszénnel derítjük és leszűijük. A szűrletet sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk, a képződött csapadékot szívatással szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott nyers 5-klór-6-szulfamoil-l-indanon olvadáspontja 205*-208 °C, az aceton és víz elegyéből történő átcsapással tisztított termék 216—218 °C-on olvad. e) 2-Bróm-5-klór-6-szulfamoil-indanon 52 g (0,21 mól) 5-klór-6-szulfamoil-l-indanont 530 ml jégecetben szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0,1 ml vizes 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk. Ezután 34,0 g (0,21 mól) bróm 160 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük lassan az elegyhez. Az elegyet 1,5 óra hosszat keveijük, majd 4,5 g nátriumhidrogén-szulfit 2 liter jeges vízzel készített oldatába öntjük. A huzamosabb keverés során kikristályosodó 2-bróm-5-klór-6-szulfamoil-l -indanont szívatással szüljük és vízzel mossuk. Az így kapott, 174—178 °C-on olvadó nyers terméket etil-acetát és petroléter elegyéből történő átcsapással tisztítjuk; a kapott tiszta 2-bróm-5-klór-6-szulfamoil-l-indanon olvadáspontja 184-186°C. 2. példa 2-Bróm-5-klór-6-n-propilszulfamoil-l-indanon a) 5-Klór-6-n-propilszulfamoil-1 -indán on 7,95 g (30 mmól) 5-klór-6-klórszulfonil-l-indanont 50 ml acetonban oldunk, az oldathoz 1,95 g (33 mmól) n-propil-amin és 3,04 g (30 mmól) trietilamin 50 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten, azután pedig 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben keveijük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, 200 ml vizet adunk hozzá és 2 n sósavoldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. A képződött 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
