175096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
7 175096 (XII) általános képletnek megfelelő szulfonamidok előállítására is. A (XIV) általános képletü szulfokloridok a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből - ahol R2, r3,r\ r6 és Y jelentése a fentivel egyező — állíthatók elő önmagában ismert módon, nitrálás, redukció és ezt követő Meerwein-reakció útján. A c) eljárásváltozat szerint (VII) általános képletű vegyületeket valamely oldószerben reagáltatunk az ismert (VIII) általános képletű vegyületekkel. Oldószerként e reakcióhoz 1—4 szénatomos alkoholok, továbbá etil- vagy metil-acetát alkalmazhatók előnyösen. A reakciót általában a 0 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 15—35 °C-on folytathatjuk le; a reakcióidő 5 óra és 60 óra között lehet. A d) eljárásváltozat esetében a (VII) általános képletű merkapto-ketonokat valamely vízmentes, poláris a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, metil-acetátb an vagy etil-acetátban reagáltatjuk a (IX) általános képletű alkil-izocianátokkal vagy alkil-izotiocianátokkal, mimellett a reagáló anyagokat 1:1 mólarányban alkalmazzuk. A reakciót 0°C és 40 °C között, előnyösen 10—30°C-on folytatjuk le; a reakcióidő 1-20 óra lehet. A c) és d) eljárásváltozatokban alkalmazott (VII) általános képletű vegyületeket különböző módszerekkel állíthatjuk elő. így például valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű tiokarbonsawal reagáltathatjuk valamely bázis, például kálium-hidroxid ekvimolekuláris mennyiségének jelenlétében, vizes vagy alkoholos közegben és az így keletkező (XVII) általános képletű tioésztert — ahol R2, R3, R , Rs, R6 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — gyengén alkalikus közegben a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületekben R7 rövidszénláncú alkilcsoportot vagy valamely arilcsoportot képvisel; előnyösen tioecetsavat (R7 = —CH3) alkalmazunk (XVI) általános képletű vegyületként. A (VII) általános képletü vegyületek előállításának egy másik lehetősége szerint valamely (II) általános képletü vegyületet valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban valamely alkálifém-hidrogén-szulfiddal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfiddaT reagáltatunk. Ezt a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A (VII) általános képiétű vegyületek előállítására alkalmas eljárások az irodalomból egyébként ismeretesek. Az e) eljárásváltozat szerint a (X) általános képletű vegyületeket valamely erre alkalmas oxidálószerrel előnyösen aktív mangán(IV)-oxiddal való reagáltatás útján alákítjuk át az (I) általános képletü vegyületek1 ké. Oldószerként e reakcióhoz előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például' diklór-metant, kloroformot, tétrafctór-metánt vagy hasonlókat alkálmazunk; a reakdót 0 °C es’ 40 °C közötti, előnyösen 20—30 PC hőmérsékleten folytatjuk le,/ à reakcióidő 10 órától 60 óráig terjed. A (X) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy példáid valamely, X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általáno' képletű halogén-ketont például az Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) közleményben leírt módon valamely erre alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel metanolban, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikor is a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R , R6 és Y jelentése a fentivel egyező — kapjuk; ezt azután a (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk; a (XVIII) általános képletű vegyületek e reakcióban halogén-alkil-származékokként reagálnak és az a) eljárásváltozat ismertetése során leírt feltételek között lefolytatott reakció termékeként a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek sorában a legfontosabbak azok a vegyületek, amelyekben az egyes szubsztituensek jelentése a következő: R1 : metil- vagy etilcsoport, R2 : hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 : hidrogénatom vagy metilcsoport, R4, R5, R6 : hidrogénatom, vagy R3 és R4 együtt alkiléncsoport, Y: klór- vagy brómatom, Z: oxigén- vagy kénatom. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben az egyes szubsztituensek jelentése a következő: R1 : izopropil- vagy allilcsoport, R2 : hidrogénatom, R3 : hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy R3 és R4 együtt: alkiléncsoport, R5 : hidrogénatom vagy benzilcsoport, R6 : hidrogén- vagy klóratom, Y : klór- vagy b ró matom, Z: oxigén- vagy kénatom. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek igen jó diuretikus és szaluretikus hatásukkal tűnnek ki. Egyes korábbi szabadalmi leírások beszámoltak már a 4-aril-l,3-tiazolidin-4-ol-származékok anorektikus, központi idegrendszert stimuláló és diuretikus hatásáról - vö.: 1 938 674 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat; 3 671 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás - az e leírásokban ismertetett vegyületek azonban nem tartalmaznak az aromás magon szulfonamid-csoportokat, diuretikus hatásuk pedig nagy mértékben függ a tiazolidin-gyűrű specifikus helyettesítési módjától. Meglepő volt tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ettől a gyűrűbeli specifikus szubszituációtól függetlenül, egy szulfonamid-csoportnak a benzolgyűrű 3-helyzetébe történő bevitele következtében, igen erős szaluretikus—diuretikus hatással rendelkeznek, amely mind minőségi, niínd mennyiségi szempöritból.határozottan felülmúlja az említett ismert tiazölidin-származékok hasonló hatását. Emellett a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek esetiében á kevésbé kívánatos anbréktikus és központi idegrendszert stimuláló hatás-komponensek messzemenően visszaszorulnák. ' A tálálmány szerinti éljátással előállítható ftjr vegyülitek szaluretikus—diuretikus Hatását patiáírryóny 5Ô mg/kg orális egySég-adágók alkalmazásával határoztuk 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
