175083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furokumarin származékok előállítására
3 175083 4 sen függnek a fenti országokban tenyésző növényfajtáktól és ez az alacsony kitermelés miatt nagyon magas árakhoz vezet. Jelen találmány tárgya új eljárás, amely először tesz lehetővé technikailag megoldható metoxszalén-szintézist, mivel gazdaságosan beszerezhető nyersanyagokat használ fel és az előállítás minden lépése, egészen a végtermékig jó kitermeléssel jár. Az eljárás a következő reakciólépésekből áll: valamely (II) általános képletű pirogallol-származékot — ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport — adott esetben valamely szerves nitrogéntartalmú bázisnak, előnyösen piridinnek vagy valamely alifás bázisnak, mely bázis valamely karbonsav alkálifém-sója, előnyösen nátriumacetátnak vagy káliumacetátnak jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatunk, amikor is a (III’) általános képletű kumaronszármazékot — ahol jelentése a fenti - kapjuk, majd a) az (I) általános képletű vegyületek — ahol Rt és R2 jelentése a fenti — szűkebb körébe tartozó (I’) általános képletű vegyületek - ahol Rí jelentése a fenti — előállítására a kapott (III’) általános képletű vegyületet — ahol Rj jelentése a fenti — valamely karbonsav alkálifém-sója, előnyösen nátriumacetát vagy káliumacetát jelenlétében ecetsavanhidriddel kezeljük, vagy b) elszappanosítjuk és a kapott (III”) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése a fenti — valamely bázisos katalizátor, előnyösen dimetilpiridin jelenlétében malonsawal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületről - ahol Rj és R2 jelentése a fenti - az Rí és/vagy R2 helyén levő karboxil-csoportot lehasítjuk. Jelen találmány szerinti eljárás elvét az 1. reakcióvázlaton ábrázoltuk. A Perkin-reakció körülményeit John. R. Johnson „Organic Reactions” című könyvében (John Wiley and Sons kiadó, 1947. 1. kötet, 210 old.) részletesen leírja. 5 Mint már említettük leírásunk elején a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol R, és R2 jelentése a fenti - értékes közbenső anyagok a metoxszalén előállításánál. A metoxszalén a pikkelysömör (psoriasis) kezelésénél alkalmazható gyógyszer. 10 A metoxszalén orálisan alkalmazható és a gyógyszeres kezeléssel egyidejűleg a beteg ultraibolya fénnyel történő besugárzásban részesül. Ez a kezelési eljárás PUVA néven ismert. Az említett eljárással történő kezelés részleteit, valamint a kezelés eredményeit az 15 alábbiakban foglaljuk össze. A kezeléshez 8-metoxipszoralén-t (Metoxszalén-t) alkalmazunk 10 mg-os Oxsoralen-kapszulák formájában. A metoxszalén-adag a testsúlytól függően a következő: <50 kg: 20 mg; 51—65 kg: 30 mg; 66-80 20 kg: 40 mg; 81—90 kg: 50 mg; >90 kg: 60 mg. A metoxszalén-t 2 órával a besugárzás megkezdése előtt adagoljuk a betegnek. A besugárzásra alkalmazott fény 320 és 390 nm között folytonos spektrummal rendelkezik, melynek maximuma 365 nm-nél van. A 25 kezdetben alkalmazott energiamennyiség 9-11 mV/cm2, mely 1000 óra besugárzási idő alatt mintegy felére csökken. A besugárzás során a szemet és azt a bőrfelületet, melyet nem kívánunk besugározni, védeni kell. 30 A kezelés kezdeti fázisában a beteget hetenként négy alkalommal, minden esetben a 8—MOP (8-metoxiszporalén) bevétele után 2 órával sugározzuk be. A klinikai tünetmentesség elérése után a beteget további négy héten keresztül heti két alkalommal kezeljük. A 35 pikkelysömör kezelésének kezdeti fázisában kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Psoriasis vulgaris Psoriasis palmoplantaris Psoriasis pustulosa Szisztematikusan -Erithrodermia előkezelt psoriasis Betegek száma 325 11 9 40 15 Klinikailag tünetmentes betegek száma 309 10 9 39 14 Legalább 60%-os javulást elért betegek száma 16 1 0 1 1 A klinikai tünetmentesség eléréséhez szükséges expozíciók száma 13,4± 7,1 I7,2± 7,5 12,8±10,3 19,2±10,1 16,5±11,3 A klinikai tünetmentesség eléréséhez szükséges napok száma 24,9± 14,8 26,5±15,7 22ß±17,2 36,7±23,0 51,4±27,7 55 A kezdeti kezelést követően a betegeket a vissza- tente egy alkalommal kezeljük, illetve nem kapnak esés elkerülése céljából tovább kezeljük. A vizsgálatok további kezelést. Az eredmények az alábbiak, során a betegeket hetente egy alkalommal vagy kéthe-Betegek száma Állandóan tünetmentes betegek száma % Interkurrens visszaeső betegek száma % Heti 1 kezelés 15 h 73 4 27 Kéthetente 1 kezelés 17 8 47 9 53 Kezelés nélkül 14 5 36 9 64 „ 2
