175083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furokumarin származékok előállítására
5 175083 6 Albinoegereken végzett kísérletek során az orálisan, illetve paranteráiisan rendkívül nagy mennyiségben adagolt 8—MOP és az ezt követő nagy erősségű ultraibolya besugárzás laphámrák keletkezéséhez vezetett. Ugyanezt az eredményt kaptuk akkor is, ha az ultraibolya besugárzást 8-MOP alkalmazása nélkül végeztük. Az orálisan adagolt 8-MOP sem albino, sem pigmentált kísérleti állatok esetében nem növeli a rákképződés arányát. Embereken éveken át folytatott kezelés során rákképződést nem tapasztaltunk, annak ellenére, hogy a betegeket pszoralénnel és ultraibolya fénnyel, illetve kátránytartalmú készítményekkel és ultraibolya fénnyel kezeltük. A következő példák a jelen találmányt szemléltetik, de nem korlátozzák. 1. példa a) 2,4-diformil-5-hidroxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsav [(II” a) képletű vegyület] A reakció a következő: (IV) képletű vegyületből (II”a) képletű vegyület előállítása. 2 g (10,2 mMól) 4,6-dihidroxi-5-metoxi-izoftál-aldehidet feloldunk 20 ml 2N nátriumhidroxid-oldatban, 2,5 g (13,4 mMól) jódecetsavat adunk hozzá és 2 óra hosszat keverjük 80 °C-on. Lehűtés után a reakcióelegyet 2N sósav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kirázzuk 1%-os vizes piridin-oldattal, az egyesített vizes fázisokat ismételten megsavanyítjuk sósav-oldattal és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk [(II”a) képletű vegyület] Op. (víz) = 192—193 °C. Kitermelés: 41%. b) 5-formil-6-hidroxi-7-metoxi-benzofurán [(IIF’c) képletű vegyület] A reakció a következő: (II”a) képletű vegyületből (IH>) és (IlI’a) képletű vegyületen keresztül (IIF’c) képletű vegyület előállítása. 0,2 g (0,79 mMól) 2,4-diformil-5-hidroxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsavhoz [(II”a) képletű vegyület] 0,06 g (0,73 mMól) vízmentes nátrium-acetátot adunk és keverés közben 170 °C-on 0,4 g (3,92 mMól) ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióban keletkező 2,4- -diformil-5-acetoxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsavat [(Il’b) képletű vegyület] 170°C-on 10 perces hevítéssel továbbalakítjuk. Lehűtés után éter és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá, az éteres fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd tízszer 2N nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, mikor a keletkezett 5-formil-6-acetoxi-7-metoxi-benzofuránt [(IlI’a) képletű vegyületet] a (IIF’c) képletű vegyületté szappanosítjuk. Az egyesített nátriumhidroxidos fázisokat sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk és az étert eltávolítjuk. így a (IIF’c) képletű vegyületet kapjuk. Op. (petroléter) = 68—69 °C. Kitermelés: 46%. 5-formil-6-acetoxi-7-metoxi-benzofurán [(M’a) képletű vegyület] A reakció a következő: (II”a) képletű vegyületből (Il’b) képletű vegyületen keresztül (IlI’a) képletű vegyület előállítása. 0,2 g (0,79 mMól) (II”a) képletű vegyületet 0,06 g (0,73 mMól) vízmentes nátriumacetáttal és 0,4 g (3,92 mMól) ecetsavanhidriddel összekeverünk és a kapott reakcióelegyet melegítjük. Az azonnal képződő 2,4-diformil-5-acetoxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsavat [(Il’b) képletű vegyület] 10 percig 170 °C-on keverés közben történő hevítéssel alakítjuk tovább. Lehűtés után az elegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat és éter közötti megosztásnak vetjük alá. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga olaj alakjában. [Rf = 0,7 futtató közeg: benzol/éter 3:1, stabil fázis: kovasavgél GF Woelm DC, -Art. Nr. 4556 Fa. Woelm, Eschwege (BRD)] Kitermelés: 50%. 2. példa 3. példa 5-formil-6-hidroxi-7-metoxi-benzofurán [(IIF’c) képletű vegyület] A reakció a következő: (IlI’a) képletű vegyületből (IIF’c) képletű vegyület előállítása. 0,2 g (0,85 mMól) 5-formil-6-acetoxi-7-metoxi-benzofuránt [(IlI’a) képletű vegyület] 5 ml 2N nátriumhidroxid-oldattal 1 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, majd étert rétegezőnk az oldat fölé, az étert többször extraháljuk 2N nátriumhidroxid-oldattal és az egyesített vizes fázisokat sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd ismételten étert adunk hozzá. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. (petroléter) = 68—69 °C. Kitermelés: 94%. 4. példa 5 - f or m il-6-hidroxi-7-metoxi-benzofurán-2-karbonsav [(III”d) képletű vegyület] A reakció a következő: A (II”a) képletű vegyületből a (Il’b) és (III*b) képletű vegyületen keresztül a (III”d) képletű vegyületet állítjuk elő. 0,5 g (1 ,97 mMól) 2,4-diformil-5-hidroxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsavat [(II”a) képletű vegyület] 0,15 g (1,83 mMól) vízmentes nátriumacetáttal és 1 g (9,8 mMól) ecetsavanhidriddel keverés mellett 150°C-ra melegítünk. Az eközben keletkező 2,4-diformil-5- -acetoxi-6-metoxi-fenoxi-ecetsavon [(Il’b) képletű vegyület] a gyűrűzáródás végbemegy. 10 perc után a reakcióelegyet lehűtjük és éter és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. Az éteres fázist még háromszor extraháljuk telített nátriumhidiogénkarbonát-oldattal, és így a keletkezett 5-formâ-6-acetoxi-7-metoxi-benzofuràn-2-karbon savat [(Ilii)) képletű vegyület] elszappanosítjuk. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
