175076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-)béta-dietilaminoetoxi-fenil-1,2-difenil-2-klór-etilén és sói előállítására

3

175076

4-fenil)-1.2-difeniletilén továbbalakítása. célszerűen izolálása nélkül, a reakcióelegyben in situ sósavból valamely oxidálószerrel fejlesztett klórgázzal oldható meg. Az optimális klórozási körülmények között előállított klór in situ reagál az ,.etilén-vegyülettel'' és így az l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l ,2-difenil-2-klóretilén sósavas sója alakjában keletkezik, amelyet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítunk át.

Találmányunk szerint eljárva elkerülhetők azok a minőségi problémák, amelyek a direkt klórozásból kapott termékeknél jelentkeznek. Elsősorban a klór mennyiségének mérése sokkal pontatlanabb annál, amit ez a reakció megkíván. így rendszeresen az oldószerben elnyeletett klór mennyisége kevesebb vagy több az ekvimolárisnál, következésképpen alá vagy túlklórozott terméket kapunk. Ennek hibahatára még laboratóriumi körülmények között is ±15%; üzemi léptékben pedig ennél is több. Az alulklórozás esetén a végtermék l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l ,2-difenil-etilént tartalmaz,

amely természetszerűen a végtermék sóit is szennyezi, mivel maga is savakkal sót képez és a végtermék sóihoz rendkívül közeli fizikai tulajdonságai miatt többszöri kristályosítással sem választható el. Ez esetben a termék hatóanyagtartalma legfeljebb 90% körüli érték, azaz nem megfelelő.

A klórnak nagy feleslegben való alkalmazása

— a túlklórozás — esetén főleg magban klórozott melléktermékek keletkeznek, amelyek kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonságaik folytán nagyon megnehezítik a gyógyászatilag alkalmazható sók képzését, termeléscsökkenést okoznak, de ezen túlmenően többszöri kristályosítással sem lehet 95%-osnál magasabb hatóanyagtartalmú végterméket elkülöníteni. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel kimutatható legalább háromféle szennyezőanyag jelenléte.

A direkt klórozással előállított termék minőségét erősen — és mindig kedvezőtlen irányban

— befolyásolja, hogy a klórgáz bevezetésnél helyi túlmelegedések lépnek fel még gondos hűtés esetén is. Így már a reakció folyamán keletkeznek magban klórozott melléktermékek.

Az N-klórszukcinimiddel történő klórozás igen alacsony termelésén és hosszú reakcióidején túlmenően ugyancsak rossz minőségű terméket szolgáltat. (A J. Med. Chem. 10 (1), 84 (1967) leírása e módszernek még laboratóriumi alkalmazását sem tartja célravezetőnek.)

Találmányunk szerinti eljárás előnyei a következők :

— az irodalomban (1 155 436 sz. NSZK szabadalmi leírás) két lépésben leírt szintézis legjobb esetben (43,8 ill. 93%) 40—41%-os össztermelésével szemben egykészülékes módszerrel 74— 78%-os termelést érünk el;

— az irodalomban leírt, erősen váltakozó sikerrel reprodukálható módszerek helyett a szintézist nagyüzemi léptékben biztonságosan ismételhető eljárássá alakítottuk át;

— a termék minősége a legigényesebb gyógyszerkönyvek által előírt mértéket eléri, ugyanakkor

— a reakcióidőt mintegy 25%-kal csökkentettük;

— egykészülékes módszerünk anyag-, energia-, élőmunka megtakarítást eredményez;

— a munkavédelmi szempontból veszélyes klórozási műveletet az in situ klór előállítással biztonságossá tettük.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a l-(p-(ß-dietilaminoetoxi) -fenil)-l,2-difenil etanolt dehidratáljuk és a keletkező 1-(p-(ß-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil etilént klórozzuk, a keletkező terméket elkülönítjük, adott esetben sót képezünk. Az eljárás során a dehidratálást víz jelenlétében erős ásványi savval végezzük, a kapott l-(p-(ß-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil-etilént adott esetben izolálás nélkül, a reakcióelegyben előállított ekvimoláris klórral in situ reagáltatjuk, és a termék elkülönítése után kívánt esetben valamely ásványi vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

A dehidratálásnál ásványi savként sósavat használunk. A klórral in situ végzett reagáltatást sósavból oxidálószerrel előállított klórral hajtjuk végre. Oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy magán-dioxidot, vagy valamely alkálifém-permanganátot, vagy -kromátot, vagy -perklorátot, vagy -klorátot alkalmazunk.

Eljárásunk további előnyeit példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat csupán a példákra korlátoznánk :

1. példa

100 kg (0,257 kgmol) l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil-etanol bázishoz hozzáadunk 150 kg sósavat, majd az elegyet felmelegítjük 90—92 °C-ra, 2 órán keresztül forraljuk. Ezután 452 kg tömény sósavat és 375 kg kloroformot beadagolva 30 liter 30%-os (0,26.5 Icgmol) hidrogénperoxidnak adagolását kezdjük meg. Az adagolást egyenletes ütemben végezzük, mintegy 6 liter/óra sebességgel, miközben vízhűtéssel a reakcióelegy hőmérsékletét 30—32 °C-on tartjuk.

A kb. 5 órán át tartó 30—32 °C-on vezetett reakciót követően ülepítés, majd az l-(p-)béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil-2-klór-etilén sósavas só kloroformos oldatának elválasztása következik. Az oldószer bepárlása Utáni" m^rár dékhoz 250 liter vizet, majd hűtés közben 75 kH 40%-os nátrium-hidfoxid oldatot, végül 400 kg benzint adagolunk. A kétfázisú elegyet 3 órán át 40 °C-on kevertetjük. A benzines oldat derítése és szűrése után az oldószert bepároljuk, a maradékhoz 800 kg metil-etil-ketont és 50 kg (0,238 kgmol) citromsav-monohidrátot adunk. Forralás, hűtés, szűrés, oldószeres mosás után 115 kg (74,6%) l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2- difenil-2-klór-etilén dihidrogéncitrátot kapunk. Op. : 120—121 °C. Hatóanyagtartalom (sav-, bázis titrálás alapján, illetve klór meghatározás): 99,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2