175055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2-fenilamino-imidazol-2-in-származékok előállítására
3 175055 4 A IV általános képletű vegyületek előállításához anilinekből indulunk ki, amelyeket III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képződött szekunder aminokat ezután danátokkal vagy tiocianáttal reagáltatjuk, eközben karbamid, illetve tio- 5 karbamid képződik. A karbamid, és a tiokarbamid alkilezőszerekkel izourónium-sókká, illetve izotiourónium-sókká alakíthatók át. Ezekből a savaddíciós sókból bázisokkal izokarbamidok, illetve izotiokarbamidok állíthatók elő. Ha ólom- vagy higany- 10 -sókkal a karbamidból vizet, illetve a tiokarbamidból kénhidrogént hasítunk le, dánamidokat kapunk, amelyekre ammóniát addicionálva guanidinek képződnek. 15 A találmány szerint előállított I általános képletű 2-fenilamino-imidazol-2-inok szokásos módon fiziológiailag elviselhető savaddídós sóikká alakíthatók át. A sóképzésre alkalmas sav például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, 20 kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicil- 25 sav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8-klórteofillin és hasonlóak. Az új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes fájdalomcsillapító tulajdonságuk van, így a fáj- 30 dalom különböző megjelenési formáinak kezelésénél, például migrénnél, alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását egereken vizsgáltuk a „writhing”-módszer [Blumberg, Wolf és Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 35 (1965) 763] és a „forrólemez”-módszer [Woolfe és McDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, (1944) 300] szerint. A vizsgálatok kimutatták, hogy az új 2-fenilamino-imidazolinok fájdalomcsillapító hatása a morfium hatásának körülbelül százszorosa. Az 40 1 958 201 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett n-allil-2- -fenilamino-imidazol-2-inokhoz hasonlítva is az új vegyület hatása százszorosán nagyobb. 45 Az új I általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyekben ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil-csoport van, valamint savaddíciós sóik, ezenkívül erősen bradikardikus hatásúak, és ezért alkalmasak koszorúér-megbetegedések kezelésére. A szív- 50 frekvenciára gyakorolt hatást házinyulakon és macskákon ellenőriztük. Az adag 0,1 és 80 mg között, előnyösen 1 és 30 mg között lehet. 55 Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik más hatóanyagokkal együtt is beadhatók. Megfelelő galenikus készítmények például a tabletták, kúpok, oldatok vagy porok, előállításuknál a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő-, 60 illetve csúsztatóanyagok vagy késleltetett hatást biztosító anyagok használhatók. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást, A hőmérsékleti adatok Celsius-fokban adjuk meg. 65 1. példa 2-[N-(Ciklopropilmetíl)-N-(2,6-diklór-fenil)-amino]-2-imidazolin (az a) eljárásváltozat szerint) 6,9 g (0,03 mól) 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidint, 2,9 g (110%) klórmetilciklopropánt és 4 g nátriumkarbonátot 50 ml toluolban, 32 órán át keverés és visszafolyatás közben melegítünk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot körülbelül n sósavban feloldjuk. Az oldatot többször egymásután éténél kirázzuk (az éteres kivonatokat kiöntjük), és ezután növekvő pH-érték mellett (híg nátriumhidroxid-oldattal lúgosítjuk) részletekben éténél extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat szerint tiszta frakciókat egyesítjük, és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,9 g (10,6%) cím szerinti vegyület, olvadáspontja 126-129°. 2. példa 2-[N-(Ciklopropilmetil)-N-(2-fluor-6-trifluormetü-fenil)-amino]-2-imidazolin (az a) eljárásváltozat szerint) 8 g (0,032 mól) 2-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil-imino)-imidazolidint, 4,6 g (105%) brómmetilciklopropánt és 5 ml trietilamint 25 ml vízmentes toluolban 18 órán át csőreaktorban 120”-on melegítünk. Lehűlés után az anyagot dekantáljuk, és a szilárd maradékot körülbelül 150 ml, n híg sósavban feloldjuk. Az oldatot többször egymásután éténél extraháljuk (az éteres kivonatokat kiöntjük), és ezután növekvő pH-értéken (híg nátriumhidroxid-oldattal lúgosítjuk) részletekben éterrel extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes éteres frakciókat egyesítjük, drieriten megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot petrolétenel elkeverjük, ekkor az anyag kikristályosodik. Szűrés és szárítás után a kitermelés 5,7 g (58,4%) cím szeriniti vegyület, olvadáspontja 126-127°. 3. példa 2-[N-(Ciklopropilmetil)-N-(2,6-diklór-fenil)--amino]-2-imidazolin (a b) eljárásváltozat szerint) N-(2,6-Díklór-feniI)-guanidin és klórmetilcíklopropán reakciójával előállított 7,65 g N-(ciklopropilmetil)-N-(2,6-diklór-fenil)-guanidint és 1,7 ml etiléndiamint 65 ml amilalkoholban erős keverés közben 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az anyagot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot körülbelül n sósavban feloldjuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal fokozatosan meglúgosítjuk, és többszöri éteres extrahálással, növekvő pH mellett 10 éteres frakciót kapunk, amelyek közül a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egysége2
