175052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4)-acilamino-alkil(-fenoxi)-alkilkarbonsav-származékok előállítására
5 175052 6 A gyógyszerkészítmény előállítására az I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerhordozóval, aroma-, ízesítőanyaggal és színezékkel keverjük, majd például drazsét vagy tablettát készítünk belőle, illetve a megfelelő segédanyagok) hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az I általános képletű vegyület folyékony vagy szilárd alakban, orálisan vagy parenterálisan alkalmazható. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, mely az injekciós oldatokban szokásos stabilizálószert, oldásközvetítőt és/vagy puffert tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borátpufferek, az etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (mint például az etiléndiamintetraecetsav), nagymolekulasúlyú polimerek (így például folyékony polietilénoxid), a viszkozitás szabályozására, vagy a szorbitanhidridek polietilénszármazékai. Szilárd hordozók például a keményítő, a laktóz, a mannit, a metilcellulóz, a talkum, a nagy diszperzitásfokú kovasav, nagymolekulasúlyú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumfoszfát, növényi és állati zsiradékok vagy szilárd nagymolekulasúlyú polimerek (pl. polietilénglikolok). Orális alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő szereket is tartalmazhatnak. Külső alkalmazás esetén a találmányunk szerinti I általános képletű anyagok hintőpor vagy kenőcs formájában alkalmazhatók. Erre a célra por alakú, fiziológiailag elviselhető hígítóanyagokkal, illetve szokásos kenőcsalapanyagokkal keverjük össze ezeket. A találmányunk szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be közelebbről. 1. példa 2- It 4-[2-(4-klórcinnamoilamino)-etil]-fenoxi// -2-metil-propionsav 44,8 g (0,25 mól) N-acetil-tiramin, (tira-min = 4-hidroxi-fenetilamin) 69,5 g (0,5 mól) vízmentes kalciumkarbonát por és 750 ml abszolút butanon-2 keverékét 2 órán át keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 73,2 g (0,375 mól) a-brómizovajsavetilésztert és 1 g káliumjodidot adunk hozzá és ismét a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. 40 és 70 órás forralás után további 35 g káliumkarbonátot és 36,6 g a-brómizovajsavetilésztert adunk a reakció keverékhez, összesen 130 órás reakcióidő után vákuumban bepároljuk, jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 0,5 nátriumhidroxid-oldattal háromszor, majd vízzel mossuk végül kalciumklorid fölött szárítjuk és bepároljuk. 83,8 g olajszerű maradékot kapunk, amely még a-brómizovajsavetilésztert tartalmaz. Az olajat 5 órán át 0,1 torr vákuumban 70°C-on tartjuk, majd lehűtjük. A kapott kristálykását ligroinnal mossuk és szárítjuk. A kitermelés 69,8 g (az elméleti 95%-a). A még nem teljesen tiszta 2-[4- -( 2 - ac e tamino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavetilészter olvadáspontja 48,51 °C. 119.1 g (0,407 mól) 2-[4-(2-acetamino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavetilészter 750 ml alkohollal készített oldatát 224,4 g (4,00 mól) káliumhidroxid 800 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 8 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Hűtés közben pontosan 4,00 mól hidrogénkloridot adunk hozzá (pl. 2 n sósav alakjában), erősen lehűtjük és egy idő múlva leszívatjuk a kivált kristályokat. Ez utóbbiakat vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 48,4 g (az elméleti 53%-a), olvadáspont 274 °C (bomlás közben). Az anyalúgból az alkohol ledesztillálása és hűtés után még további 32,5 g (az elméleti kitermelés 36%-a) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 263-270 °C. A nyers 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat 4 :1 arányú alkohol-víz elegyből átkristályosítva az olvadáspont 284 °C. A hidroklorid 187—189 °C-on olvad. . A fenti karbonsav 58 g (0,26 mól) mennyiségének 600 ml abszolút etanollal készített oldatát keverés és jeges hűtés közben a felületről kiindulva telítésig száraz hidrogénkloriddal kezeljük. A reakciókeveréket 12 órán át állni hagyjuk. Ezután az alkoholt és a hidrogénkloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist erősen meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatot kevés vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék deszcillációjával 53,2 g (az elméleti kitermelés 82%-a) 125-128 °C-on és 0,1 torr nyomáson átdesztilláló színtelen 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2- metil-propionsavetilésztert kapunk. 25.1 g (0,1 mól) 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsavetilészter 250 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben kis részletekben 20,1 g (0,1 mól) p-klór-cinnamoilkloridot adunk, eközben a hőmérséklet körülbelül 55 °C-ra emelkedik. További 30 percet keverjük, majd jeges vízbe öntjük, ekkor először sárga olaj válik ki. A vizes fázis dekantálása után az olajat hígított sósavval eldörzsöljük és a megszilárdult masszát metilénkloriddal felvesszük. Az oldatot vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, hígított sósavval, majd ismét vízzel mossuk, kalciumklorid fölött szárítjuk és bepároljuk. Izopropanolból, majd acetonból való átkristályosítás után 35,2 g (az elméleti kitermelés 84%-a) 2-H 4-[2-(4-klórcinnamoilamino)-etil]-fenoxi//-2-metil-propionsavetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 112—113 °C. 9,15 g (22 mól) fenti etilészter 50 ml metanollal készített oldatához 50 ml 1 n káliumhidroxid-oldatot adunk, 2 órát keverjük 45 °C-on és végül a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. 10 ml víz hozzáadása után éterrel kezeljük majd 60 ml 1 n sósavval elegyítjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. A kitermelés 8,0 g (az elméleti 94%-a), olvadáspont 164-165 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott N-acetil-tiramin előállítására a következő két módszert alkalmazhatjuk: 1. Keverés közben 64,0 g (0,466 mól) tiramint 200 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk, ekkor spon5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
