175049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új BU-2231 jelű glikopeptid-antibiotikum-komplex, az egyes komponensek és származékok előállítására
175049 12 választani. Így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először annyi rézfll)-klorid oldatban oldjuk a komplexet, amely elegendő a komplex réz-keláttá való alakításához, majd az ily módon nyert oldatot felöntjük az oszlopra. Ezután 1%-tól 7%-ig növekvő koncentrációjú vizes ammónium-formiát-oldattal egymás után eluáljuk az egyes komponenseket. Először a Bu-2231 B komponens jelenik meg az eluátumban, majd később a Bu—2231 A. Egyesítjük az azonos komponenseket tartalmazó frakciókat, gélszüréssel sómentesítjük, betöményítjük, majd fagyasztva szárítjuk, ily módon rézkelát formájában nyerjük a tisztított Bu-2231 A és B komponenst. Miután a fent leírt kromatográfiás elválasztási eljárásban eluensként ammónium-formiátot használunk, hangyasavas só formában nyerjük a fagyasztva szárított komponenseket. A szakemberek által ismert szokásos módszerekkel alakíthatjuk át ezen hangyasavas sókat a megfelelő szabad bázisokká és/vagy alakíthatjuk át a hangyasavas sókat vagy a szabad bázisokat a kívánt egyéb savaddíciós sókká, például sósavas sókká. A Bu—2231 A és B komponensnek az a tulajdonsága, hogy a bleomicinekhez hasonlóan rézzel kelátot képeznek, és így rézkelát formájában vagy rézmentes formában lehetnek. A rézkelát formából kénhidrogénnel metanolban a 3 646 197 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módon készíthetjük el a Bu—2231 A és B komponens rézmentes formáját. Akár rézkelát formában, akár rézmentes formában, az S—102 és S-123 jelzésű vékonyrétegkromatográfiás rendszerek segítségével megkülönböztethetjük a két glikopeptid antibiotikum komponenst egymástól és a rokonszerkezetű bleomicinektől és fleomícinektől, amint ezt a 7. táblázatban bemutatjuk. 11 7. táblázat Rf-értékek S-102 S-123 Cu-A 0,22 0,05 Cu-B 0,41 0,11 Szabad A 0,16 0,04 Szabad B 0,31 0,09 Bleomicinek 0,34, 0,21, 0,44, 0,50, 0,69 0,79 Fleomicinek 0,37, 0,22, 0,54, 0,41, 0,72 0,59 S-102: szilikagél lemez, metanol 10%-os ammónium-acetát-oldat 1:1, S-123: szilikagél lemez, metanol 10%-os ammónium-acetát-oldat 10%-os ammónium-hidroxid-oldat 10:9:1. A Bu-2231 jellemző adatai Az antibiotikum komponensei Mind a Bu—2231 A, mind a Bu—2231 B komponens amorf, bázikus jellegű anyag, amely rézkomplex formájában kék színű, rézmentes formában pedig fehér színű, szilárd halmazállapotú anyag. Mindkét anyag oldható vízben és metanolban, kismértékben, oldható etanolban, és gyakorlatilag oldhatatlan a többi szerves oldószerben. Savakkal a Bu—2231 A és B sót képez, az antibiotikumok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a találmány oltalmi körébe. Alkalmas, gyógyászatiig elfogadható sók lehetnek a szerves és szervetlen savakkal, mint például sósavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, sztearinsawal, propionsawal, borkősavval, maleinsawal, benzoesawal, borostyánkősavval és hasonlókkal képzett nem toxikus sók. A rézkomplex formájú és rézmentes Bu—2231 A és B elemi analízis értékei a következők: Bu-2231 A (rézkomplex) C$4Hí 12N20O32^2képletre. számított: C =42,68%, H =6,27%. N = 15,56%, S =3,56%. talált: C =42,66%, H =6,16%. N = 15,31%, S = 3,14% Bu-2231 A (rézmentes) Cft4Hí 12N20O32^2 képletre. számított: C =44,23%, H =6,50%, N = 16,12%, S =3,69%, talált: C =45,10%, H =6,51%, N = 16,05%, S =3,55%. Bu-2231 B (rézkomplex) Cs8H1ooN18031S2Cu képletre. számított: C =41,63%, H =6,02%, N = 15,07%, S =3,83%, talált: C =40,96%, H =5,61%, N = 14,78%, S =3,39% Bu—2231 B (rézmentes) C5gHi00N18O31S2 képletre: számított: C =43,27%, H =6,26%, N = 15,66%, S =3,98%, talált: C =43,01%, H =6,22%, N = 14,81%, S =3,61%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
