175046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
3 175046 4 tét alkalmazni a (II) általános képletű vegyület előállításához, mint azt in situ előállítani. Ha kiindulási anyagként a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet használjuk, a (III) általános képletű vegyületet használjuk, a (III) általános képletű amin bizonyos mértékig közvetlenül is reakcióba léphet vele, feltételezzük azonban, hogy általában a kívánt termék a (X) általános képletű dién vegyületen keresztül képződik. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyület kapott észterét a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az észterből a megfelelő karbonsavat önmagában ismert, enyhe reakciókörülmények között végrehajtott módszerekkel, például hidrogénezéssel vagy enyhe bázikus hidrolízissel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek előnyös, hidrogenolízisnek alávethető észtere például a benzil-észter. A hidrogenolízisnek alávethető észter elhasítását hidrogénezéssel végezzük, kis vagy közepes nyomáson, például 1 atm nyomáson, környezeti hőmérsékleten, például 12—20 °C között, közömbös oldószerben, például etanolban. A (II) általános képletű szabad sav az ikerion szerkezetű (VI) általános képletű só alakjában lehet jelen. A (II) általános képletű klavulánsav-származékokat és észtereiket tehát úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A jelentése 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy metoxi-benzil-csoport, vagy b) valamely (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, Q1, Q2 és Q3 jelentése egymástól függetlenül 1—5 szénatomos alkil-csoport, Q4 jelentése adott esetben klóratommal helyettesített 1—5 szénatomos alkil-csoport. egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R, és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, végül, kívánt esetben, egy kapott (II) általános képletű észtert karbonsavvá alakítunk. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületet vagy észterét a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagok segítségével gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Az előállított gyógyszerkészítmény orális, helyi vagy parenterális alkalmazásával használható fel emlősállatok és emberek fertőzésének kezelésére. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, kapszulák, kenőcsök, szirupok, szuszpenziók, oldatok, porok és a befecskendezésre vagy infúzióra alkalmas steril gyógyszerformák. A gyógyszerkészít mények vivőanyagként olyan, önmagukban ismert, gyógyászatilag elfogadható anyagokat, például hígítószereket, kötőanyagokat, színező anyagokat, ízesítő anyagokat, tartósítószereket stb. tartalmazhatnak, amelyek az antibiotikumok kiszerelésénél szokásosak. A (II) általános képletű vegyület sójából készített, befecskendezhető vagy infúzióra alkalmas gyógyszerkészítmények különösen előnyösek, mivel a beadás után nagy koncentráció alakul ki a szövetekben a (II) általános képletű vegyületből. Ezért a találmány szerint előnyösen a (II) általános képletű vegyület egy sóját tartalmazó steril gyógyszerkészítményt állítunk elő. Ugyancsak a találmány szerint, orális beadásra a (II) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét tartalmazó orális gyógyszerkészítményt állítunk elő. A gyógyszerkészítmények hatóanyaga vagy egyedül a (II) általános képletű vegyület, illetve sója vagy észtere, vagy pedig további terápiás szert/szereket is tartalmazhat a gyógyszerkészítmény. A további terápiás szer például valamely beta-laktám antibiotikum, így benzil-penicillin, fenoxi-metil-penicillin, karbenicillin, szidocillin, propicillin, ampicillin, amoxicillin, epicillin, tikarcillin, ciklacillin, cefatriazin, pirbenicillin, alfa-szulfoniloxi-benzil-penicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol nafát, cefapirin, cefradin, 4-hidroxi-cefalexin, cefaparol, cefaloglicin és más ismert penicillin vagy cefalosporin vagy ,,eiővegyületük” így hetacillin, metampicillin, 4-acetoxi-ampicillin, a benzil-penicillin, ampicillin, amoxicillin vagy cefaloglicin acetoxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy ftalidil-észtere, vagy a karbenicillin vagy a tikarcillin fenil-, told- vagy indanil- alfa-észtere lehet. Ezeket a vegyületeket gyakran sójuk vagy hidrátjuk formájában alkalmazzák. Természetesen, ha a gyógyszerkészítményben jelenlevő penicillin vagy cefalosporin nem alkalmas orális alkalmazásra, akkor parenterálisan beadható gyógyszerkészítményt állítunk elő. Ha a gyógyszerkészítmény a (II) általános képletű vegyületen, sóján vagy észterén kívül egy beta-laktám antibiotikumot is tartalmaz, akkor a találmány szerinti vegyület aránya a beta-laktám antibiotikumhoz célszerűen 10:1—1:3 előnyösen 5 : 1-1 : 2. például 3 : 1-1 : 1. A gyógyszerkészítmény egysége összesen általában 50— 1500 mg, előnyösen 100—1000 mg antibiotikumot tartalmaz. A találmány szerint a gyógyszerkészítmények fertőzések kezelésére alkalmazhatók, többek között a légutak, a vizeletkiválasztó rendszer és lágy szövetek fertőzésének leküzdésére, valamint szarvasmarha-masztitisz ellen. A találmány szerinti vegyületek napi dózisa általában 50—3000 mg, többnyire azonban 100- — 1000 mg. A napi dózis például 1—6, a leggyakrabban 2-4 részletben adható be. A gyógyszerkészítményben a penicillin vagy a cefalosporin rendszerint olyan mennyiségben van jelen, ahogy azt szokásosan alkalmazzák. A találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmények 150—1000 mg amoxicillint, ampicillint vagy ezek „elővegyületét”, valamint 50-500 mg (II) általános képletű vegyületet, sóját vagy in vivo hidrolizálható észterét tartalmazzák. Különösen előnyösen, a gyógyszerkészítmények 200-500 mg amoxicillint, ampicillint vagy ezek „elővegyületét”, valamint 50—250 mg (II) általános képletű vegyületet, sóját vagy in vivo hidrolizálható észterét tartalmazzák. A gyógyszerkészítmény hatóanyagai kívánt esetben hidratáltak lehetnek, így például ampicillin-tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
