175046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

175046

Bejelentés napja: 1976. X. 13. (BE -1274) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1975. X. 13. (41887/75)

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 498/04,

C 07 D 499/00

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1979. XI. 28. Megjelent: 1930. XI. 29.

Feltalálók:

Ponsfoid Roger John vegyész, Westcott, Dorking, Surrey, Howarth Thomas Trefor vegyész, Ewhurst, Surrey,

Stirling Irene vegyész, Worcester Park, Surrey, Nagy-Britannia

Szabadalmas:

Beecham Group Limited, Brentford, Middlesex, Nagy-Britannia

Eljárás klavulánsav-származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új 2-etilidén-l-oxa-detiapenám-3-karbonsav-származékok (klavulánsav-származékok) előállítására. A vegyületek antibakteriális hatással és beta-laktamáz-gátló aktivitással rendelkeznek.

A 827 926 számú belga szabadalmi leírás többek között az (I) képletü klavulánsavat [2-(Z-2-hidroxi- e t i 1 i dén)-1 -oxa-detiapenám-3-karbonsav], továbbá

sóit és észtereit ismerteti. A klavulánsav értékes antibakterális anyagnak bizonyult, amely beta-laktamáz-gátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Ilyen módon növeli a penicillinek és cefalosporinok antibakteriális hatékonyságát számos Gram-negatív és Gram-pozitív baktériummal szemben.

Azt találtuk, hogy a klavulánsav egyes származékai szintén antibakteriális és beta-laktamáz-gátló hatásúak, hatásspektrumuk azonban eltér a klavulánsavtól.

A találmány szerint a (II) általános képletü új klavulánsav-származékokat, továbbá e vegyületek észtereit állítjuk elő, ahol

Rí jelentése 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, benzil- vagy norbornil-csoport,

R2 jelentése 1 —5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy benzil-csoport.

Rí és Rj általában olyan szubsztituenst jelent, hogy a (III) általános képletü aminból képezett

2

H2NR1R2 általános képletü konjugált sav pKa értéke 7,0—11,2, előnyösen 8-10 között legyen.

A találmány szerint a (II) általános képletü vegyületeket és észtereiket úgy állítjuk elő, hogy 5 valamely (III) általános képletü amint, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy (X) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol -COOA jelentése egy észter-csoport, majd kívánt esetben a kapott terméket a megfelelő (II) általános képletü karbonsavvá 10 és/vagy sóvá alakítjuk.

A (X) általános képletü kiindulási dién vegyületet akár külön műveletben, akár pedig in situ előállíthatjuk. A (X) általános képletü vegyület in situ előállítása valamely (XI) vagy (XII) általános 15 képletü vegyületből, ahol A jelentése a fenti. Q1. Q2 és Q* jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-csoport, Q4 jelentése adott esetben klóratommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, a szulfát- vagy karboxilát-csoport el- 20 távolításával történhet.

A (III) általános képletü amint a (X), (XI) vagy (XII) általános képletü vegyülettel előnyösen aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, vagy di- 25 metilformamidban reagáltatjuk, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például -10 °C és 50 °C között, előnyösen -5 °C és 25 °C között, különösen előnyösen 0 °C és 20 °C között.

Gyakran azonban előnyösebb a külön művelet- 30 ben előállított (X) általános képletü észter vegyüle-175046