175028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-alkinil-androszt-4-én-származékok előállítására
3 175028 4 dául ödéma, dermatózis, ekcéma különböző formái, továbbá viszketés és nap hatására bekövetkezett bőrpirosság kezelésére. Az I általános képletű vegyületek ugyanakkor felhasználhatók sokízületi gyulladás (polyarthritis), ízületi bántalmak és derékfájdalom kezelésére is. Különösen kedvező gyógyászati hatására tekintettel ki kell emelnünk az előzőekben felsorolt előnyös vegyületek közül a 11(3,17/3-dihidroxi-21 -metil-pregna-1,4-dién-20-in-3-ont. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatók elő, hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet, valamint gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokat használva. A gyógyászati készítmények többnyire helyileg alkalmazhatók a bőrre vagy a nyálkahártyára juttatva. Ezek a gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, illetve az embergyógyászatban szokásos készítményekként, például porokként, krémekként, kenőcsökként, zselékként vagy aeroszolos készítményekké készíthetők ki. Ezek a gyógyászati készítmények bejuttathatok ugyanakkor a szervezetbe az emésztőszerv-rendszeren át vagy parenterális úton is, ezekben az esetekben sajtolt tablettákként, bevonatos sajtolt tablettákként, ostyás készítményekként, kapszulákként, granulákként, emulziókként, szirupokként, kúpokként, valamint injektálható oldatokként és szuszpenziókként kikészítve. A gyógyászati készítményekhez hordozóként használhatunk például talkumot, keményítőt, vizes vagy nem-vizes folyadékokat, állati vagy növényi olajokat, paraffin-származékokat, glikolokat, illetve segédanyagokként különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgáló- és konzerválószereket. A konkrét esetben alkalmazott gyógyászati kezelés elsősorban a kezelendő személytől és tünettől függ. E kezelés állhat például olyan kenőcs napi 1-4-szeri alkalmazásából, amely hatóanyagként a későbbiekben ismertetett 3. példa szerinti vegyületből 0,1-5%-ot tartalmaz. Orális beadási mód hasznosítása esetén a 3. példa szerinti vegyületből naponta 10 mg és 1 g közötti mennyiséget adhatunk be. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében többek között úgy állíthatók elő, hogy valamely IIA általános képletű vegyületet — ahol K egy ketál vagy oxim formájában védett oxocsoportot jelent - vagy egy IIB általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - egy IV általános képletű alkinil-magnézium-halogeniddel - ahol Hal halogénatomot jelent és R jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a terméket savasan hidrolizáljuk. Ha K jelentése ketálcsoport, akkor előnyösen egy 2-4 szénatomos ciklusos alkilketálcsoportot, különösen előnyösen etilén- vagy propilénketálcsoportot jelent, de jelenthet K egy dialkilketálcsoportot, például dimetil- vagy dietilketálcsoportot is. Ha K oxim formájában védett oxocsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen =NOH vagy egy =NOalk csoport, ahol az utóbbiban alk 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. Y jelentése előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n-propoxicsoport, míg Hal előnyösen brómatomot jelent. Savas hidrolízis végrehajtására alkalmas reagensként előnyösen sósavat, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk. A 1 1(3, 17(3-dihidroxi-21 -metil-pregn-4-én-20-in-3- -ont a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a IIa vagy a IIB általános képletű vegyületek valamelyikét egy IVA általános képletű propinil-magnézium-halogeniddel, majd egy, savas hidrolízis végrehajtására alkalmas reagenssel reagáltatjuk. K, Y és Hal előnyös jelentései ez esetben is megegyeznek a korábban megadottakkal. A 1 l(3,17(3-dihidroxi-21-metil-pregn-4-én-20-in-3-on előnyösen úgy állítható tehát elő, hogy egy 3-alkoxi-1 l(3-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont, például a 3- -etoxi-1 l(3-hidroxi-androszta-3,5-dién-l 7-ont először egy IVA általános képletű propinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, majd egy így kapott köztiterméket savas hidrolízis végrehajtására alkalmas reagenssel, például sósavval kezelünk. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatok, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol az A gyűrűben a szaggatott vonal az l(2)-helyzetben lehetséges kettőskötésre utal — valamely H—C=CR általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében. Tercier alkoholátként egy alkálifém-terc-butilátot vagy -terc-amilátot, például nátrium-, kálium- vagy lítium-terc-butilátot vagy -terc-amilátot használunk előnyösen. Az A gyűrűben csak a 4(5)-helyzetben kettőskötést tartalmazó I általános képletű vegyületeket azonban előnyösen nem az utóbb említett módon, hanem IIA vagy IIB általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyületek ismert vegyületek, illetve a 3 072 684 és a 3 010 957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A IIA és a IIB általános képletű vegyületek is ismertek, és szintén a 3 072 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiindulási anyagként használt 3-etoxi-l 1/3-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-on előállítása: 43 g 1 l(3-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion (a 3 072 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő), 215 ml etanol és 43 ml 0,26 mólos ortohangyasav-etilészter-oldat keverékét 50 °C-on melegítjük, majd hozzáadunk 0,48 g p-toluol-szulfonsav 50 ml etanollal készült oldatából 5,2 ml-t. A reakcióelegyet ezután még 5 percen át 50 °C-on tartjuk, majd 8,6 ml trietilamint adunk hozzá és 20 °C-ra hűtjük. Ezután a reakdóelegyhez 258 ml vizet adunk, majd 1 órán át 0 C és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk és szűrjük. A kiszűrt csapadékot etanol, víz és piridin 50:50:0,5 arányú elegyével mossuk, amikoris 40,1 g mennyiség5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
