175028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-alkinil-androszt-4-én-származékok előállítására
5 175028 6 ben a kívánt terméket kapjuk, amelyet így, további tisztítás nélkül felhasználunk az alábbi ismertetett kiviteli példákban. 1. példa 11/3,17/3-Dihidroxi-21-metil-pregn-4-én-20-in-3-on 70 ml 0,75 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatot 0 °C-ra lehűtünk, majd az oldaton 2 órán át propint buborékoltatunk át és ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően hozzáadunk 3,45 g 3-etoxi-l l/3-hidroxi-androszta-3,5- -dién-17-ont és 14 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 45 percen át 20 ° és 25 °C között tartjuk, ezt követően pedig 2 n sósavoldatba öntjük. Az így kapott savas elegyet ezután dietiléterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermék tisztítása után a 223 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa 11 (3, 17ß-DihidroxJ-21 -etil-pregn4-én-20-in-3-on 65 ml 0,82 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldaton 0 °C-ra hűtése után 40 percen át butint buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 3 g 3-etoxi-l 1/3- -hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot pedig nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így szilikagélen végzett oszlopkromatografálás (eluálószerként benzol és etil-acetát 8:2 arányú, 0,2 térfogat% trietil-amint tartalmazó elegyét használjuk) után 2,1 g terméket kapunk, amelyet összekeverünk 25 ml n sósavoldat és 125 ml metanol elegyével. A kapott keveréket telitett nátrium-kloridoldatba öntjük, majd metilén-ldoriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikoris 1,62 g nyersterméket kapunk. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használva. így 1,37 g mennyiségben a 170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]o0 = +49,5° ± 2,5° (c=0,5%, kloroform). 3. példa ll/í,17/?-Dihidroxi-21 -metil-pregna-1,4-dién-20- -in-3-on 50 ml dioxánban feloldunk 3,1 g kálium-terc-butilátot, majd a kapott oldaton propint buborékoltatunk át. Ezt követően az oldathoz 2 g 11/3-hidroxi-androszta-l,4-dién-3,17-diont (a 2 902 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő) és 25 ml dioxánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet keverés közben ecetsav és víz 1:3 arányú elegyéből 50 ml-be öntjük, majd az így kapott keveréket 500 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,2 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetünk alá, kloroform és aceton 8:2 arányú elegyével eluálva. így 760 mg mennyiségben olyan terméket különíthetünk el, amelynek Rf értéke 0,24. Ezt azután még diizopropiléterből átkristályosítjuk, amikoris 391 mg mennyiségben a 230 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [ajo0 = -6,5° ±2° (c = 0,6%, kloroform). 4. példa 11/3,17/J-Dihidroxi-21 -etil-pregna-1,4-dién-20- -in-3-on A 3. példában ismertetett módon járunk el 11/3-hidroxi-androszta-l,4-dién-3,17-dionból és 1-butinból kiindulva, amikoris a 192 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [ú]d° = —6,5° ± 1,5° (c = 0,6%, kloroform). 5. példa 11/3,1 7/3-Dihidroxi-21-izopropenil-pregna-l,4-dién-20-in-3-on A 3. példában ismertetett módon járunk el 11/3-hidroxi-androszta-l,4-dién-3,17-dionból és izopropenilacetilénből kiindulva, amikoris a 218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]o0 = -20° ± 1,5° (C = 0,8%, kloroform). 6. példa Helyi alkalmazással felhasznált kenőcs előállítása Az 1. példa szerinti termékből 1,5 g-ot véve, valamint lanolinból és vazelinből álló hordozóanyag-kompozícióból 100 g-hoz szükséges mennyiség felhasználásával 100 g kenőcsöt készíthetünk. 7. példa Helyi alkalmazásra felhasználható kenőcs készítése A 3. példa szerinti termékből 0,5 g-ot véve, valamint lanolinból és vazelinből álló hordozóanyag-kompozícióból 100 g-hoz szükséges mennyiség felhasználásával 100 g kenőcsöt készíthetünk. 8. példa Sajtolt tabletta készítése A 3. példa szerinti termékből 3 mg-ot véve, továbbá 350 mg súlyú tabletta készítéséhez szükséges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
