175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
21 175022 22 20 ml-ében feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 27°-on éjszakán át keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. Az így kapott olajat 35 g 25. példa szerinti szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A kevésbé poláris szennyezések eluálása után 148 mg 9a-hidroxi-l 5-hidroxi-l 6-(/3-naftil)-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (10) kapunk. Hasonló módon alakíthatjuk át a 23. példa szerinti vegyületeket a megfelelő 1 l-dezoxi-PGF2a-anaIógokká. 27. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter 106 mg (0,3 mmól) 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 20 ml éterrel készített oldatához 100 mg (0,68 mmól) N-metil-N1 -nitro-N-nitrozo-quanidinből előállított diazometán éteres oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd a feleslegben levő diazometán elbontására ecetsavat adunk hozzá. Az éteres oldatot egyszer 20 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, egyszer 20 ml vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot rotációs bepárlással koncentráljuk, így 9-oxo-15-hidroxi-l 6-fenil-w-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav-metilésztert kapunk. Hasonló módon a 14., 25., 26., 30. és 34. példák szerint előállítható vegyületeket észterekké alakíthatjuk, ahol R1 jelentése 1 — 10 szénatomos alkilcsoport, vagy 7—9 szénatomos aralkilcsoport. 28. példa 9-Oxo-15-hidroxi-l 6-fenil-w-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-ciklohexil-észter 65 mg 9-oxo-l5-hidroxi-l6-fenil-cc-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 3 ml metilénkloriddal készített oldatához 21 mg trietilamint adunk. 5 perc elteltével 25 mg pivaloilldoridot adunk a keverékhez, és további 10 percig keverjük. Ezután 0,2 ml ciklohexanolt és 0,3 ml piridint adunk a reakciókeverékhez, és még 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ezután etilacetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, a kevésbé poláris szennyezések eltávolítása után kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hasonló módon a 14., 25., 26., 30. és 34. példák szerint előállítható vegyületeket észterekké alakíthatjuk, ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7—9 szénatomos aralkilcsoport, fenil-, monoszubsztituált fenil- vagy a- vagy 0-naftil-csoport. A monoszubsztituált fenilcsoport szubsztituense fluor-, klór-, brómatom, trifluormetil-, fenil-, rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport. 29. példa 2-Dekarboxi-2-(tetrazol-5-il)-9-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2-i loxi)-16-feni]-a>-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 2,42 g (5,16 mmól) 4-(tetrazol-5-il)-butil-trifenilfoszfóniumbromidot 20 ml száraz dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldathoz száraz nitrogénatmoszférában 4,2 ml 2,2 mólos dimetilszulfoxidos nátrium-metilszalfinil-metid-oldatot adunk. A vörös színű ilid-oldathoz 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 500 mg (1,3 mmól) 2-[5-hidroxi-2(3-(3-[tetrahidropiran-2-iloxif-4- -f e nil -1 -butinil)-ciklopent-la-il]-acetaldehid-7-félacetál 6 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A bázisos vizes oldatot 3 pH-értékre savanyítjuk, és háromszor 75 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat szilárd maradékig bepároljuk, a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 2-dekarboxi-2-(tetrazol-5-il)-9-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13- -in-savat oszlopkiomatográfiásan tisztítjuk. A kevésbé poláris szennyezések eluálása után eluáljuk a kívánt terméket. Hasonló módon alakíthatjuk át a 11. és 22. példák szerinti vegyületeket a megfelelő tetrazol-5-il-származékokká. A fenti példa szerint kapott terméket a 24—26. és 30—34. példák szerinti eljárásokkal a megfelelő 11- -dezoxi-PGF2- és —PGF2a-tetrazol-analógokká alakíthatjuk. 30. példa 9,15-Dioxo-l 6-fenil-cj-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 356 mg (1 mmól) 9a,15-dihidroxi-16-fenil-o>-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat 30 ml acetonban feloldunk, az oldathoz 10°-on száraz nitrogénatmoszférában 0,89 ml (2,4 mmól) 2,67 mólos Jones-reagenst adunk. A reakciókeveréket 10 percig —10°-on tartjuk, majd 100 ml etilacetátba öntjük, 2x50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 360 mg nyers 9,15-dioxo-l 6-fenil-w-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk. A kevésbé poláris szennyezések eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket. Hasonló módon eljárva a 14., 15., 25., 26., 27. és 28. példák szerinti vegyületeket a megfelelő 11-dezoxi-1 5-oxo-PGF2 -analógokká alakíthatjuk. 31. példa 9a-Acetoxi-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-co-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13 -in-sav 2 ml piridint, 2 ml ecetsavanhidridet és 10 ml metilénkloridot tartalmazó oldathoz egy részletben hozzáadjuk 440 mg (1 mmól) 9a-hidroxi-l 5-(tetrahidr o p i r a n - 2 - i lo xi)-16-fenil-ro-te tranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 2 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. Az éteres fázist 2x20 ml 1 mólos sósavval 2x20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
