175021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új d-17alfa-etinil-19-nortesztoszteronészter-3-oximok előállítására
3 175021 4 Amíg az lett volna várható, hogy az aktív D-izomerek kétszer olyan hatékonyak, mint a megfelelő racemátjaik, meglepődve tapasztaltuk, hogy tízszer hatásosabbak azoknál. Ez meglepő és nem várt hatékonyságnövekedés, amelyre nem lehet következtetni a tecnika állásának ismeretében sem. A' l általános képletű vegyületeket találmányunk értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű D-konfigurációjú 3-ketonszármazékot — ahol R és R’jelentése a fenti - egy hidroxilamin-hidrohalogeniddel (mint például a hidroxilamin-hidroklorid) reagáltatunk olyan bázisok jelenlétében mint például a piridin, nátrium-hidroxid-oldat vagy a nátrium-acetát-oldat. A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely D-konfigurációjú III általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a fenti - egy savanhidriddel (például ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel vagy vajsavanhidriddel) reagáltatunk, majd az így előállított IV általános képletű D-konfigurációjú diésztert egy megfelelő bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk. A megfelelő racém II általános képletű vegyületek ilyen előállítását az 5529M számú francia gyógyszer szabadalmi leírásában ismertették. A III általános képletű vegyületek általában ismertek, vagy előállíthatok a gyakorlatban ismert eljárásokkal. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa D-l 7/3-acetoxi-l 3/3etil-17a-etinil-gon4-en-3-on-oxim: 4,5 g D-17/3-acetoxi-13/3-etil-17a-etinil-gon4-en-3- -on-t feloldunk 15 ml piridin és 2,0 g hidroxilaminhidroklorid elegy ében. A kapott elegyet vízfürdőn melegítjük 45 percen át, ezután lehűtjük, majd elkeverjük nagy mennyiségű jeges vízben. Az ily módon előállított elegyet szűrjük és levegőn szárítjuk. Metilén-klorid és etanol elegyéből való átkristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 4,29. Olvadáspont: 214-218 °C; als= +41°. 2. példa D-3,17/3-diacetoxi-l 3/3-etil-17a-e tin il-gona-3,5(10) - dién: 1,0 g D-13/3-etil-17a-etinil-gon4-en-17/3-ol-3-on, 16 ml ecetsavanhidrid, 4 ml acetil-klorid és 0,4 ml piridin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk három órán át. Ezután az oldószereket vákuumpárologtatással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot feloldjuk benzolban és az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a benzolt lehajtjuk és a maradékot jeges hűtés mellett dietil-éterrel eldörzsöljük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 144-150 °C. 3. példa D-17/3-acetoxi-13/3-etil-17a-etinil-gon4-en-3-on: 0,35 g D-3,17a-diacetoxi-l 3/3-etil-17a-etinil-gona-3,5(10)-diént 60 ml metanolban és 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 10 ml 2%-os metánolos kálium-hidroxid-oldatot. Ezután az elegyet egy órán keresztül 0 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd beleöntjük 400 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatba, és közömbösítjük 10%-os sósavval. A terméket éterben elkülönítve kapjuk a kívánt D-l 7/3-acetoxi-l 3/3-etil-17a-etinil-gon4-en-3-ont, amelynek olvadáspontja 162—164 °C. 4. példa A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek termékenységgátló mértékét az alábbi kísérlettel határoztuk meg. A vizsgált vegyület minden esetben a D-17 /3-acetoxi-l 3/3-etil-17a-etinil-gon4-en-3-on-oxim. A) Antiovuláns hatás patkányokon Felnőtt nőstény patkányok hüvely váladékát naponta vizsgáltuk a normális ösztrusz meglétének megállapítására. A kiválasztott patkányokat az ösztrusz második napján kezeltük a viszgált anyaggal, amelyből 0,5 ml-t adtunk be szezám olajban orálisan. Ezt megismételtük a következő napon, amikor az állatok a proösztruszban voltak, majd másnap leöltük azokat. Normális esetben a peték ezen a napon a petevezeték középső szakaszán tartózkodnak. A petevezetéket elkülönítve, annak tartalmát mikroszkóp tárgylemezére öblítettük. A vizsgálatot binokuláris mikroszkóppal végeztük; ha peték voltak jelen feljegyeztük számukat és jellemzőiket. A vizsgált anyagnak antiovuláns tulajdonságai voltak patkányok esetén, olyan alacsony dózisszintnél is mint 0,5 mg/kg, ha az adagolás az ovulációt megelőzően két napon keresztül orálisan történt, öt patkányt kezeltünk a vizsgált anyag különböző dózisaival, s a petevezeték vizsgálata során legkevesebb 0,5 mg/kg dózisú hatóanyag adagolás esetén még nem találtunk petesejtet. Ha 0,25 mg/kg hatóanyagot adagoltunk, öt patkány közül négynek normális petesejtje maradt. Az ötödik patkánynak elmaradt az ovulációja. (1. táblázat) 1.táblázat Dózis Vizsgálatok Ovulációk (mg/kg nap) száma száma 0,0 5 4 0,25 5 4 0,5 5 0 1,0 5 0 összehasonlítva a DL-17/3-acetoxi-13/3-etil-17/3-etinil-gon4-en-3-on-oximot az előbbiekben vizsgált hatóanyaggal, azt találjuk, hogy ugyanolyan mértékű antiovuláns hatás eléréséhez tízszer nagyobb mennyi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
