175021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új d-17alfa-etinil-19-nortesztoszteronészter-3-oximok előállítására
175021 6 2A) táblázat 5 séget kell adagolni, mint a D-izomerből [1A) táblázat]. 1A) táblázat Dózis Vizsgá- Beágya- Normális Felszímg/kg nap latok zódások vódott 5 száma száma beágyazódások száma Dózis Vizsgálatok Ovulációk (mg/kg nap) száma száma 1.0 5 4 5.0 5 2 10,0 5 0 B) Korai terhesség megszakítása patkányoknál Érett nó'stény patkányoknál naponta vizsgáltuk a hüvelyi sejteket. Azoknál az állatoknál jelentkezett proösztrusz váladékot, melyek megtermékenyítésre képes hím patkányokkal érintkeztek, minden reggel megvizsgáltuk. Figyelemmel kísértük a hüvelyi sejtállományt és a jelenlevő spermiumokat. Azt a napot, amikor a spermiumok megjelentek a hüvelyöblítés során, tekintettük a terhesség első napjának. A vizsgálandó anyagot gyomorszonda segítségével adagoltuk szézám olajban a terhesség első napjától kezdve hat napon át. Majd a patkányokat a tizennegyedik napon leöltük a méh tartalmának vizsgálata céljából. Amikor az érett patkányokat orálisan kezeltük a vizsgált anyaggal a terhesség első hat napja alatt, a megtermékenyített petesejt képtelen volt beágyazódni a méh nyálkahártyájában. Ezt a hatást tíz—húsz mg/kg hatóanyag-mennyiséggel értük el. A termékenységgátlás teljes mértékű már tíz mg/kg dózisnál is, habár hét patkány közül egy esetben beágyazódást tapasztaltunk. Ebben az esetben azonban csak egy petefészek volt, és ez felszívó hatású volt a hatóanyagra nézve. (2. táblázat) összehasonlításképpen DL-17j3-acetoxi-13ß-etil-17aetinil-gon-4-en-3-on oximot tíz mg/kg mennyiségben adagoltunk. A hatóanyagnak nem volt termékenységgátló hatása [2A) táblázat]. 2.táblázat Dózis Vizsgá- Beágya- Normális Felszímg/kg nap latok száma zódások vódott száma beágyazódások száma 0 5 5 65 8 5 7 5 42 8 10 7 1 0 1 20 7 0 —-1,0 5 4 61 0 5,0 5 5 87 0 10,0 5 5 62 n 10 Hangsúlyoznunk kell azt, hogy a fent vizsgált hatóanyag legalább tízszer hatékonyabb, mint megfelelő racemátja, azok termékenységgátló hatására vonatkoztatva patkányok esetén. Továbbá a vizsgált anyag 15 hatásos patkányoknál a terhesség korai szakaszában olyan dózisban, melyben a megfelelő racemát teljesen hatástalan erre a célra. Ezek a nem várt eredmények igazolják a találmány rendkívüli hasznosságát. A találmányt a következő igénypontokkal definiáljuk: 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű D-konfigurációjú 25 vegyületek — ahol R jelentése 2—4 szénatomszámú alkanoil-csoport és R’jelentése etilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű D-konfigurációjú ketont — ahol R és R’ jelentése a fenti — egy hidroxilamin-hidrohalogeniddel reagálta- 30 tunk egy bázis jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként piridint, nátrium-hidroxidot vagy nátrium-acetátot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 35 módja, azzal jellemezve, hogy hidroxilamin-hidrohalogenidként hidroxilamin-hidrokloridot használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol 40 R jelentése acetilcsoport és R’jelentése etilcsoport. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése termékenységgátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol R és R’ jelentése az 1. 45 igénypontban megadott — és ismert módon egy ösztrogén hormont a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 50 módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként R helyén acetilcsoportot és R'helyén etilcsoportot hordozó I általános kéoletű vegyületet használunk, és ösztrogén hormonként pedig etinilösztradiolt, 170-ösztradiolt, mesztranolt vagy 17a-etinil-ösztradiol-3-ciklo-55 pentilétert használunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ösztrogén hormonként etinilösztradiolt használunk. Egy lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 80.396.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen - Felelős vezető: Benkő István igazgató 3
