175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
15 175018 16 10,0 g (0,0326 mól) 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on 60 ml száraz tetrahidrofuránnal készített jéggel hűtött oldatához 29 ml 1,14 M 1 -ciklopropilxnetü-4-piperidilmagnézium-klorid tetrahidrofurános oldatát csöpögtetjük. Áz oldatot két óráig keverjük, ezalatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd a tetrahidrofuránt rotációs bepárlón eltávolítjuk. A piros olajos benzolban feloldva maradt maradékot és vizet csöpögtetünk az oldathoz, amíg tiszta szupernatánst és gélállapotú vizes fázist kapunk. A benzolos fázist dekantáljuk és a gélállapotú vizes fázist kétszer 100 ml forró benzollal extraháljuk. Az összeöntött benzolos extraktumokat négyszer 150 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a benzolt rotációs bepárlón eltávolítjuk. A maradékot kloroformmal töltött szilikagél oszlopra helyezzük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, ezáltal a reakció mellékterméke, a 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ol is eluálódik. Ezt a mellékterméket oxidálhatjuk és akkor a kiindulási anyagot, a 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d] cikloheptén-5-ont kapjuk. Az összes melléktermék eluálása után az oszlopot 2%-os kloroformos metanol oldattal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és így főleg 1 -ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5 -hidroxi-5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-il)-piperidinből álló olajat kapunk 7,0 g mennyiségben. 7 g a fenti olaj 40 ml trifluorecetsawal és 50 ml trifluorecetsavanhidriddel készített oldatát éjszaka visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot rotációs bepárlón besűrítjük és a maradékot nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kicsapódó olajat éterrel extraháljuk, és az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és az étert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A gyorsan kristályosodó maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és szűréssel elkülönítjük. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, elkülönítjük és 100 *C-on szárítjuk és így 4,26 g l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 122-123 *C. Analízis a C25H24F3NS képlet alapján: számított: C: 70,23%; H: 5,66%; N: 3,28%; S: 7,50%; talált: C: 70,07%; H: 5,31%; N: 3,04%; S: 7,38%. A 3. példa B lépése szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-on helyett ekvimdáris mennyiségű 7-fluor (és 7-metil)-3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont alkalmazunk és a kapott termék: l<iklopropilmetil-4-(7-fluor-3-trifluormetil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin és 1 -cildopropilmetil-4-(7-metil - 3 trifluor metiltio-5H -di - benzoja, d]cikloheptén-5-flidén)-piperidin. A 3. példa B lépésében leírt eljárással, azonban az l-ciklopropilmetil-4-piperidilmagnézium-klorid helyett ekvimdáris mennyiségű l-metü-4-piperidil-magnéziumkloridot használva a kapott termék: 1 -metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5-ilidén)-piperidin. Termelés: 33%. B lépés: l-Cildopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása 8 Op.: 115-116,5 9C. E termát a következőkben kiindulási anyagként szolgál a 7. példa A lépésénél. 4. példa 1 -Ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetil-szulfonil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin A lépés: 3-Trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo-[a, d]cikloheptén-5-on előállítása 6,00 g 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-on 240 ml ecetsawal készített oldatát cseppenként 54 ml 30%-os hidrogénperoxiddal kezeljük keverés közben. Az elegyet szobahőméisékeleten 192 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet 1,5 1 vízbe öntjük és ötször 125 ml kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött kloroformos frakciókat 4-szer 200 ml vízzel és 4-szer 200 ml telített nátrium-karbonáttal és 3-szor 200 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrőn elkülönítjük és megszárítva 3,90 g nyers terméket kapunk. Az anyagot 300 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk és benzollal eluáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és szárazra pároljuk és így 2,5 g 3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a,d] dldoheptén-5-ont kapunk. Op.: 145-149 °C. B lépés: l-Ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása A 3. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on helyett ekvimdáris mennyiségű 3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d] cikioheptén-5-ont használunk és a kapott termék 1- -ciklopropflmetü-4-(3-trifluormetilszulfonü-5H-dibenzo[a,d]cildoheptén-5-ilidén)-piperidin, op.: 125—127 °C. Termelés: 35%. A 4. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy az l-ciklopropilmetil-4-piperidilmagnézium-klorid helyett ekvimdáris mennyiségű l-metil-4-pipridilmagnéziumkloridot használunk és a kapott termék l-metil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin, op.: 101-106 'C. Termelés: 21%. A 4. példában leírt eljárással, azonban az A lépésben használt 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-on helyett ekvimoláris mennyiségű 3-trifluormetiltio-7-metil(és7-fluor)-dibenzo[a,d]dkloheptén-5-ont használunk, majd a terméket 1-ciklopropil-4-piperidilmagnézium-kloriddal kezeljük és így 1- -ci kl o p r o p i 1 metil-4-( 3-trifl uormet ilszulfonil-7 -metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 5. példa 1 -C ikl obutilmetil-4-(3-trifluonnetiltio-5H-dibenzo (a, d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
