175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
175018 18 A lépés: l-Cildobutilmetil-4-piperidilmagnézium-klorid előállítása Az 1. példa A pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott használt ciklopropán-karbonsav-klorid helyett ekvimoláris mennyiségű ciklobutánkarbonsav-kloridot alkalmazunk és így 1-ciklobutilmetil-4-piperidil-magnéziumkloridot kapunk. B lépés: l-Cildobutilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása A 3. példa B lépésében leírt eljárással, azonban l-ciklopropilmetil-4-piperidil-magnézium-klorid helyett ekvimoláris mennyiségű 1-ciklob utilmetil-piperidil-magnézium-kloridot használunk és így 1-ciklobutil-metil-4-( 3-trifluormetiltio - 5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Termelés: 34%. Acetonitrilből történő átkristályosít ás után op.: 114,5—116 °C. 17 6. példa 1 -C iklobutilmetil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin A 4. példa B lépésében leírt eljárás alapján járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1-ciklopropümetil-magnéziumklorid helyett ekvimoláris mennyiségű 1- -ciklobutilmetil-4-piperidil-magnéziumkloridot használunk és így 1-ciklob utilmetil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 126—128 8C. 7. példa l-Metilénciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin A lépés: 4-(3-Trifluormetütio-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása 3,78 g l-metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]ciÍdoheptén-5-ilidén)-piperidin 35 ml benzollal készített oldatát csöppenként hozzáadjuk 1,3 g ciánbromid 35 ml benzollal készített kevert oldatához. Szobahőmérsékleten keverjük egész éjjel, majd szárazra pároljuk és acetonitrillel együtt bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml ecetsavat, 12 ml koncentrát sósavat és 50 ml vizet adunk. Az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és így 3,73 g 4-(3-trifluormetütio-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk, op.: 151,5—154,5 °C. B lépés: l-Metüénciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio- 5 H-dibenzo [ a,d ]dkloheptén-5 -üidén)-piperidin előállítása 2 g A lépésből származó termék, 0,5 g nátrium-hidrogénkarbonát és 0,778 g metilénciklopropilmetilbromid 60 ml abszolút etanollal képezett oldatát éjszaka visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hozzáadunk még 0,132 g bromidot és 6 óráig ismét visszafolyató hűtő alatti melegítés követi. A hűtött elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban. A maradékot víz és kloroform elegyében kirázzuk. Az elválasztott vizes fázist ismét extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és így 1-metilénci kló p r op il metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 86-89 *C. Termelés: 76,5%. A 7. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a metilénciklopropil-metilbromidot ekvimoláris mennyiségű (—)-metÚénciklopropil-metilbromiddal helyettesítjük és így (—)-l -metilénciklopropilmetil-(+)-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk, op.: 91-93 aC. Termelés: 67%. A 7. példa B lépésben leírt eljárást alkalmazzuk, azonban az ott használt metilén-ciklopropilbromid helyett ekvimoláris mennyiségű ciklopropilmetil-bromidot, ciklobutilmetil-bromidot vagy etilén-brómhidrint használunk és az így kapott termékek a következők: l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin ; 1 -ciklob utilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin és l-hidroxietil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. 8. példa l-Metilénciklopropilmetil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo [a, d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin A 7. példában leírt eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az A lépésben használt 3-trifluormetiltio-vegyület helyett ekvimoláris mennyiségű megfelelő 3-trifluormetilszulfonil-vegyületet használunk és a kapott termék: 4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin, op.: 189,5-192,5 *C. Termelés: 80%. Ezt a terméket (-)-metilénciklopropil-metilbromiddal, ciklopropilmetil-bromiddal, ciklobutilmetilbromiddal vagy etilén-brómhidrinnel kezeljük a 7. példa B lépése szerint és a következő termékeket kapjuk: (—)-1 -metilénciklopropilmetil-(±)-4-{3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin, op.: 132—141 °C; termelés: 80%. l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzofa, d ]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin; l-<áklobutilmetü-4-(3-trifluormetilszulfonü-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ihdén)-piperidin, vagy l-hidroxietil-4-(3-trifluormetilszulfonil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
