175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
13 175018 Hasonló módon állítjuk elő a (-)és(+) 1-ciklopropilmetil-4-(3-jód-7-metil-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-ilidén)-piperidin és az l-ciklobutil-metil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidin izomereket a megfelelő racém keverékekből. F lépés: (—)l-CikIopropilmetil-4-(3-trifluormetil-tio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása 2,88 (0,0454 mól) rézpor, 1,89 g (0,00417 mól) ( - ) -1 - c i ki opropilmetil-4-(3-j ód-5H-dibenzo[a,d ]-cik: loheptén-5-ilidén)-piperidin, 4,32 g (0,0107 mól) bisz(trifluormetiltio)higany és 20 ml dimetilformamid elegyét 6 óráig keverjük és melegítjük gőzfürdőn. Az elegy et jéggel hütjük és 40 ml kloroformot és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd Filter-Cel-en keresztül szűrjük. A szűrletet és a kloroformos mosás után kapott részeket egyesítjük és elkülönítjük a mélykék vizes fázistól. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a kloroformos rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradék gyorsan kristályosodik. Hideg adetonitrillel eldörzsöljük a maradékot szűréssel elkülönítjük. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítva 1,20 g (67%) (—)-l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 143-144 °C. Ms s 9 = -64,1"; Mil, « -68,0e; [«]i5, = -82,8°; [a]«* = -212°, (C = 0,00513 g/ml CHC13). Analízis a C2 5H24F3NS képlet alapján: számított: C: 70,23%; H: 5,66%; N: 3,28%; F: 13,33%; talált: C: 70,40%; H: 5,81%; N: 3,29%; F: 13,04%. Az 1. példa F lépésénél leírtak szerint járunk el, de az ott használt kiindulási anyag helyett ekvimoláris mennyiségű (—)-l -ciklopropilmetiM-(3-jód-7-metil-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidint, (—)-1 -ciklopropümetil-4-(3-jód-7-fluor-5H-dibenzo[a, d]-cikloheptén-5-ilidén-piperidint vagy (—)-l-ciklobutilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidint alkalmazunk és ennek megfelelően a termékek: (-)-l-ciklopro pilmetil-4-(3-trifluormetiltio-7-metil-5H-dibenzo-[a, d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidin (-)-1-ciklopropümetil-4-(3-trifluormetütio-7-fluor-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin és (—)-1 - ciki obutilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo{a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. 2. példa (+)-1 -Ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 4,05 g (0,0637 mól) rézpor, 6,05 g (0,0150 mól) bisz(trifluormetütio)higany, 2,65 g (0,00584 mól) (♦)-l-cüdopropihnetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-üidén)-piperidin és 3 ml dimetilfomiamid elegyét 6 óráig melegítjük és keverjük gőzfürdőn. Jégben hűtjük az elegyet és 40 ml kloroformot és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Éjszaka szobahőmérsékleten kevertetjük, majd Filter- Cel-en keresztül szüljük. A szűrletet és a mosással kapott részeket összeöntjük és elkülönítjük a mély kék vizes fázistól. A kloroformos fázist vízzel mossuk magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a klorofor mot rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradék gyor san kristályosodik. Hideg acetonitrillel eldörzsöljük é szűréssel elkülönítjük. Az anyagot acetonitrilből át kristályosítjuk és így 1,37 g (55%) (+)-l-ciki opr opil metil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]ciklohep tén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 143-144 *C. [“Ili9 = +64,2e; tájiba =+68,9*; M?56=+83,5‘ [a]4 3 6 =+213*, (C = 0,00515 g/ml CHC13). Analízis a C2 5H24F3NS képlet alapján: számított: C: 70,23%;H: 5,66%; N: 3,28%; F: 13,33%; talált: C: 70,85%; H: 5,78%; N: 3,33%; F: 13,55%. A 2. példában leírt eljárást követjük, azonban kiindulási anyag helyett ekvimoláris mennyiségű (+): -ciklopropilmexil-4-(3-jód-7-metil-5H-dibenzo[a,d] d loheptén-5-ilidén-piperidint, (+)-1 -ciklopropilmetilmetil-4-(3-jód-7-fluor-5H-dibe zo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint vagy (+)-l -dklobutilmetil-4-(3-jód-5Hdibenzo[a,d] did heptén-5-ilidén)-piperidint használunk és a kapott t mdc: (+)-l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-7-metil-5 -dibenzoja, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin, (+)-l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-7-fluor-f -dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidm, flle (+)-1 -ciklobutflmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dib zo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin. 14 3. példa 1 -C ikl o p r opümetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dit zo{a, d]dkloheptén-5-ilidén)-piperidin A lépés: 3-Trifluormetiltio-5H-dibenzo[a, d]ci heptén-5-on előállítása 42,56 g bisz-(trifluormetiltio)higany, 17,27 -bróm-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-on, 28 g e roUtikus réz-por, 98 nü kinolin és 84 ml piridir gyét keverjük és 100 *C-ról 195 *C-ra melegítjük hőmérsékletet 18 óra hosszat 195 *C-on tartjuk elegyet 400 ml 6 N sósavval és 400 ml bem kirázzuk. A szerves fázist 5x300 ml 3 N sósavr 5x300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal s juk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kristályos ma kot 100 ml metanolból átkristályosítjuk és így g (78%) 3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikl tén-5-ont kapunk. Op.: 87-88 *C. A 3. példa A lépése alapján járunk el, azon! ott használt kiindulási anyag helyett ekvin mennyiségű 3-bróm-7-metil-5H-dibenzo[a,d] heptén-5-ont és 3-bróm-7-fluor-5H-dibenzo[a, d heptén-5-ont használunk és ennek megfelelőer pott termék 3-trifluormetiltio-7-metil- és (7- -5H-dibenzo[a, djdkloheptén-5-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
