175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
11 175018 12 D lépés: 1 -Cildopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo-[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin előállítása 10,0 g (0,030 mól) 3-jód-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-on 60 ml száraz tetrahidrofuránnal készített jéggel hűtött oldatához cseppenként 30 ml 1,20 M 1 -ciklopropilmetil-4-piperidilmaguézium-kloridot adunk tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd a tetrahidrofuránt rotációs bepárlón eltávolítjuk. A vöröses-olajos maradékot, amely a benzolban föloldva marad, és vizet csepegtetünk hozzá, míg tiszta benzolos szupernatánst és gélszerű vizes fázist kapunk. A benzolos fázist dekantáljuk és a gélszerű vizes fázist kétszer 100 ml forró benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat ötször 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a benzolt rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot kloroformmal töltött szilikagél oszlopra helyezzük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk és ezáltal eluálódik a reakció mellékterméke is, a 3-jód-5H-dibenzofa, d]cikloheptén-5-ol. (Ezt a mellékterméket oxidálhatjuk is, és így a kiindulási anyagot, a 3-jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ont kapjuk. Az összes melléktermék eluálása után az oszlopot 1%-os kloroformos metanol oldattal eluáljuk. Az eluátumot bepárolva 6,03 g olajat kapunk, amely főleg 1-ciklopropilmetil-4-(3-jód-5-hidroxi-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-il)-piperidin. 4,56 g fenti olajat 45 ml trifluorecetsavban és 35 ml trifluorecetsavanhidridben oldva 20 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot rotációs bepárlóval bepároljuk és a maradékot 20%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló olajat benzollal extraháljuk, és ezt a benzolos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a benzolt rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A gyorsan kristályosodó maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és szűréssel elkülönítjük. 2,58 g terméket kapunk, amely acetonitrilből történő átkristályosítás után 2,54 g l-ciklopropilmetil-4- -(3-jód - 5H - dibenzo[a,d] cikloheptén - 5 -ilidén)-piperidint ad. Op.: 139-141 ®C. Analízis a C24H24IN képletre: számított: C: 63,58%; H: 5,34%; N: 3,09%; I: 27,99%; talált: C: 63,78%; H: 5,57%; N: 3,02%; 1:29,08%. Hasonlóan állítjuk elő a l-ciklobutilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]dWoheptén-5-ilidén)-piperidint, ha az l-ciklopropümetil-4-piperidil-magnézium-klorid helyett ekvimdáris mennyiségű 1 -ciklobutilmetiM-piperidil-magnézium-kloridot alkalmazunk. Az 1. példa D lépése szerint eljárva, azonban 3jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-on helyett ekvimoláris mennyiségű 3-jód-7-metü-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ont vagy 3-jód-7-fluor-5H-dibenzo[a, d]dldoheptén-5-ont használva l-ciklopropilmetil-4-(3-jód-7-nietü-5H-dibenzo[a,d]-cikl oheptén-5 -üidén)-piperidint vagy 1 -dklopropilmetil-4-(3-jód-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 6 1) Balraforgató izomer: 11,57 g (0,0255 mól) 1- -cik!c"ropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén -5-i!idén)-piperidin 245 ml forró abszolút etanollal készített oldatához 9,86 g (0,0255 mól) di-p-toluoil-d-borkősav 60 ml forró abszolút etanollal készített oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és forralással 150 ml térfogatra sűrítjük. A kristályos csapadékot, melyet hűtés hatására kapunk, szűréssel elkülönítjük, hideg abszolút etanollal mossuk, 100 *C-on vákuumban szárítjuk és így 8,41 g A jelű anyagot kapunk. A tiszta szűrletet és a mosás után kapott részeket B-nek jelöltük. 8,41 g A-t négyszer kristályosítunk át abszolút etanolból és állandó forgatóképességű terméket kapunk. Op.: 147-149®C, Ms *9 = —128°; Ml 7* = -136°; [a]U6 = -161°; Ma36 - -369°; (C = 0,00314 g/ml piperidin). 3,70 g ily módon kapott terméket kismennyiségű vízben szuszpendálunk és 5%-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A kicsapódó bázist éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az étert rotációs bepárló berendezéssel eltávolítjuk. A maradék fehér szilárd terméket 100 ®C-on szárítjuk és így 1,89 g(—)-l-ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint lápunk. Op.: 135-136,5 ®C, [o£]|19 = —141°; Msls = —150°; [a]|56 =-180°; Mos = —431®, (C = 0,0041 g/10 mlCHCl3). 2. Jobbraforgató izomer: A B jelzésű etanolos szűrletet és mosás utáni részeket rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kicsapódó szabad bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroform elpárologtatása után 10,09 g 1 -ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk, amely nagyrészt jobbraforgató izomert tartalmaz. Ezt az anyagot 240 ml forró abszolút etanolban oldjuk és 9,02 g di-p-toluoil-l-borkősav-monohidrát 60 ml forró abszolút etanollal készített oldatával kezeljük. Az oldatot keverjük és forralással 125 ml-re sűrítjük. Hűtés hatására a termék kikristályosodik és a kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg abszolút etanollal mossuk és 100°C-on vákuumban szárítjuk és igy 9,86 g anyagot kapunk. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk és így állandó forgatóképességű terméket kapunk. Op.: 146-147 ®C. Mii» =+128°; Ms7» =+1358; [a]lî,-161'; Ma I « = +365®, (C = 0,00309 g/ml piridin). A kapott 5,29 g anyagot kis mennyiségű vízzel szuszpendáljuk és 5%-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A kicsapódó szabad bázist éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az étert rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradék fehér szilárd anyagot 100 ®C-on szárítjuk és így 2,65 g (+)-l-ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo [a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 135-136,5 “C Mii» =*138 ; Ms?» s+147 ; Mai* a+422 ,(C = 0,00433 g/ml CHC13). E lépés: l-Ciklopropilmetil-4-(3-jód-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ilidén)-piperic.in rezolválása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
