175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
9 175018 10 lúgos legyen. Az adagolás befejeződése után az oldatot egy óráig még keverjük, ezalatt az oldat szilárd kálium-karbonáttal telítődik. Az elegy et öt 100 ml-es benzol adaggal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a benzolt rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A termék kikristályosodása után 20,78 g (87%) l-(ciklopropán-karbonil)4-piperidont kapunk. Op.: 69-72 4C. 20,10 g (0,120 mól) l-(ciklopropánkarbonil)-4-piperidon 75 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 órán keresztül hozzácsepegtetjük 9,12 g (0,240 mól) lítium-alumíniumhidrid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegy jeges fürdőben történő lehűtése után csöppenként 40%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk, amíg tiszta, színtelen szerves fázist kapunk a félig szemcsés, szilárd vizes fázis fölött. A szerves fázist dekantáljuk és a maradékot meleg tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános frakciókat bepároljuk és így 17,81 g l-ciklopropil-metil-4-piperidinolt kapunk. 16,78 g (0,141 mól) tionilkloridot 160 ml benzolban jeges fürdőben hűtünk és keverés közben 17,55 g l-cilopropilmetil-4-piperidinol 100 ml benzollal készített oldatát csöpögtetjük hozzá 30 perc alatt. Az elegyet egy óráig jeges fürdőben, három óráig szobahőmérsékleten, 2,5 óráig visszafolyatás hőmérsékletén és éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük. A kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és éterrel alaposan átmossuk. 65 °C-on szárítjuk és ily módon 19,61 g (83%) l-ciklopropilmetil-4-Ídórpiperidin-hidrokloridot kapunk. 39,71 g l-ciklopropilmetil-4-klórpiperidin-hidro-kloridot 100 ml vízben jeges fürdőben hűtünk és az oldatot addig kezeljük szilárd káliumkarbonáttal, amíg az oldat nem telítődik. Az elegyet háromszor 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az étert rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáltan desztilláljuk és így 28,64 g l-ciklopropilmetil-4-klór-piperidint kapunk. Fp.: 93-109 “C/17-18 Hgmm. Szárított, nitrogénnel töltött, keverővei, kondenzálóval és csöpögtető tölcsérrel ellátott lombikba 4,01 g (0,165 mól) magnézium-forgácsot és 20 ml tetrahidrofuránt helyezünk. A lombikot 50—60 °C-on melegítjük és keverés közben 28,64 g (0,165 mól) 1-ciklopropilmetil-4-klórpiperidin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá csöppenként olyan sebességgel, hogy ha a külső fűtést eltávolítjuk enyhe visszafolyás következik be. A Grignard reagens kialakulása után az elegyet még egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt. A kapott oldat titrálásával 1,20 M l-ciklopropilmetil-4-piperidil-magnézium-kloridot kapunk tetrahidrofurános oldatban. B lépés: 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on előállítása 25,0 g (0,088 mól) 3-bróm-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-ont 1,14 g (0,018 mól) rézforgácsot, 0,94 g (0,009 mól) réz-kloridot és 50 ml koncentrált vizes ammóniát 195 °C-on keverünk össze acél gázbombában 24 óra hosszat. A hűtött elegyet eltávolítjuk az edényből és a nagy szilárd tömeget mechanikusan feltöltjük és feloldjuk körülbelül 150 ml meleg .doroformban. A reakció vizes maradékát kloroformmal extraháljuk egyszer és az .gyesített kloroformos frakciókat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk és egy 18,9 g m ers sárga szilárd terméket kapunk. A nyers terméket mozsárban megőröljük és körülbelül 200 ml etanolból átkristályosítjuk. A szilárd anyagot meleg kloroformban oldjuk, körülbelül 8 g szilikagéllel kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk és így 16 g 3-amino-5H-dibenzo[a, djdkloheptén-5-ont kapunk. A B lépésben leírt eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a 3-bróm-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on helyett ekvimdáris mennyiségű 3-bróm-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont és 3-bróm-7-metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont és 3-amino-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont, illetve 3-amino-7-metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont kapunk. C lépés: 3-Jód-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on előállítása 50 g (0,226 mól) 3-amino-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont 150 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk. 150 ml jeget adunk hozzá és a kevert elegyet jeges fürdőben fűtjük és cseppenként 17 g (0,248 mól) nátrium-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá 45 percen keresztül és így diazotáljuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Még 15 percig kevertetjük az elegyet, majd lassan 160 g (1 mól) káliumjodid 100 ml vízzel készített kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd éjjelen keresztül jégszekrényben tartjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szűrletet egyszer extraháljuk kloroformmal. A szilárd anyagot többször extraháljuk forró kloroformmal és az egyesített kloroformos frakciókat híg nátrium-hidrogénszulfrttal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A kloroformos extrakcióból származó szilárd maradékot eltávolítjuk. A kloroformos oldatot 100 g szilikagéllel egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével keverjük és 1 kg szilikagélből álló oszlopra visszük. Az oszlopot 1:1 arányú kloroform és hexán eleggyel töltjük és eluáljuk. 3,5 1 előfrakció után eluáljuk a terméket, majd vákuumban bepároljuk és így 39,7 g (53%) fehér szilárd termék formájában kapjuk a 3-jód-5H-dibenzo[a, djcikloheptén-5-ont. Op.: 97,5-99 °C. A C eljárás szerint járunk el, de a 3-amino-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-on helyett ekvimoláris mennyiségű 3-amino-7-fluor-5H-dibenzo[a, d]dkloheptén-5-ont és 3-amino-7-metil-5H-díbenzo[a,d]cikloheptén-5-ont alkalmazunk és ily módon 3-jód-7-fluor-5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-ont, illetve 3-jód-7-metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
