175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
7 175018 8 A központi antikolinergiás hatást előzetes dózisválasz vizsgálatokkal teszteltük atropinmetilnitrátban oldott fizostigminnel, hogy felmérjük a halált okozó dózist az állatok 95%-ában. Fizostigmin-szulfátot szubkután injekciós sóban oldunk és atropin-metilnit- 5 rátot desztillált vízben oldunk és intraperitoneálisan adjuk be. A többi vegyületet orálisan adagoljuk. Ciproheptadin-hidrokloridot feloldunk (szuszpendálunk) 1% metilcellulózban. A 30 mg vegyület/ml híg foszforsav tartalmú törzs oldatokat desztillált vízzel hígítjuk. A kísérlet eredményeit a II. táblázat tartalmazza. A (+) és (—) 6b vegyületek (+) és (—) -1-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén- 5-ilidén)-piperidin. II. táblázat Centrális antikolinergiás hatás (-)6b és (+)6b vegyületnél Kezelés I4 mg/kg po Kezelés IIb mg/kg ip Kezelés III mg/kg se Elhullás0 tesztelt állatok száma metilcellulóz metilcellulóz sóoldat 0/20 metilcellulóz metilcellulóz fizostigmin (1,6) 20/20(100%) metilcellulóz atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 16/20(80%) 1(X=H)(10) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 0/20* (0%) (+)-6b (240) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 1/19* (5%) (120) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 4/20* (20%) (60) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 4/18* (22%) (30) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 12/19 (63%) (15) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 17/20(85%) (7,5) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 16/20 (80%) (3,75) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 19/19(100%) (-)-6b (240) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 16/20 (80%) (120) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 15/20(75%) (60) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 18/20 (90%) (30) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 17/20 (85%) (15) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 19/19(100%) (7,5) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 19/20(95%) (3,75) atropin-metilnitrát (2) fizostigmin (1,6) 20/20 (100%) a) 5 h a III. kezelés előtt b) 0,5h a III. kezelés előtt c) elpusztult egerek száma 20 perccel a fizostigmin beoltása után d) egy egérhullás történt a fizostigminnel történő beoltás előtt (+)6b-vel kezelt egér esetében e) p<0,05 (Fischer-teszt, metilcellulóz+atropin-metilnitrát+fizostigmin) A találmány szerint előállított egy vagy több vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekkel kezeljük a pszichotikus betegeket. Az adagolás módja lehet orális, rektális, intravénás, intramuszkuláris, vagy szubkután. A dózisok mennyisége naponta 0,1- 20 mg/kg és előnyösen 0,5—10 mg/kg/nap és ez kívánt esetben osztott dózisokban is adagolható naponta 2—4 alkalommal. Meg kell jegyezni, hogy a pontos egységdózis forma és dózis szint a kezelendő egyén szükségleteitől függ és így az orvos belátására van bízva. Az új vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítményeket az orális alkalmazásra használatos bármilyen formában kikészíthetjük, így például tabletta, pirula, szögletes tabletta, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható porok vagy szemcsék, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, szirup vagy elixir formájában. Az intravénás vagy intramuszkuláris és szubkután használatra bármilyen szokásos formában, például steril injekciózásra alkalmas készítményt előállíthatunk, például steril vizes vagy olajos oldatot vagy szuszpenziót. Az egység dózisban jelenlevő hatóanyag mennyiség 1-400 mg, előnyösen 5-250 mg lehet. 4 Antikolinergiás célokra a vegyületet, előnyösen a jobbraforgató formát kapszulában, tablettában, folyé- 45 kony szuszpenzióban vagy oldat formájában adagoljuk 0,5-1000 mg mennyiségben napi 2-4 alkalommal. A találmány részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük: 50 1. példa (—)-1 -Ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-di- 5 5 benzo-[-a, d]cikloheptén-5 -ilidén)-piperidin A lépés: l-CiklopropÜmetil-4-piperidil-magnézium-klorid előállítása 60 21,97 g (0,143 mól) 4-piperidon-hidroklorid-hidrát 80 ml vízzel képezett jéggel hűtött oldatához 15,0 g (0,143 mól) cOdopropán-karbonsav-kloridot csöpögtetünk. A fenti sav-ldorid hozzáadásával egyidejűleg 37,53 g (0,286 mól) szilárd kálium-karbonátot adago- 65 lünk kis adagokban olyan sebességgel, hogy az elegy
