175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
5 175018 6 e) A balraforgató vegyületet előállíthatjuk még a kinetikai rezolválásként ismert módon, azaz a racém elegy vagy sóinak frakcionált vagy preferenciális kristályosításával. Az eljárás során megfelelő oldószerben, például acetonitrilben a szabad bázissal a racém elegyből szupertelített oldatot képezünk, ezt az oldatot beoltjuk a balraforgató enantiomerrel és elkülönítjük a balraforgató terméket, amely kikristályosodik. Az anyalúgokhoz elegendő mennyiségű racém vegyületet adunk ahhoz, hogy magasabb hőmérsékleten telített oldatot kapjunk, majd az oldatot hűtjük, beoltjuk kis mennyiségű jobbraforgató izomerrel és a kiváló jobbraforgató izomert elkülönítjük. A folyamat megismétlésével a racém kiindulási anyagból (—) és (+) izomereket kapunk. A rezolválást elvégezhetjük úgy is, hogy a diasztereomér sókat frakcionált kristályosításnak vetjük alá, majd a sóból felszabadítjuk az optikailag aktív szabad bázist. A racemátot egy optikailag aktív sav, például di-(p-toluol)-borkősav, almasav, borkősav D-izomesének sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük oldószerben, rövidszénláncú alkoholban, benzolban, aceto-nitrilben, nitrometánban stb. konstans forgatóképességig kristályosítjuk át és végül a szabad bázis (—) izomeijét bázissal való kezeléssel képezzük. balraforgató vegyületek előállítására, ha kiindulási anyagként a balraforgató azaz (-) megfelelő anyagokat használjuk. Az új eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok ismertek az irodalomból [J. Med. Chem. 8. 829 (1965) Engelhardt et al.] vagy az alábbi folyamatokkal könnyel előállíthatok: 4. reakcióvázlat és 5. reak- 5 cióvázlat. A kémiai átalakítások részleteit a példákban találhatjuk. Farmakológiai teszt-módszerek: 1. kísérlet Mindkét nemű Saimiri sciurens selyemmajmokat betanítunk egy emelőkar lenyomására, hogy elkerül- 10 jék az elektromos sokkot és a majmokat teszteljük. A vegyületeket bázis formájában 1%-os metilcellulózban szuszpendáljuk és szondával beadagoljuk. Az állatokat izolált kamrában tanítjuk be és teszteljük. 600 V váltóáramú, 2 mA, Is elektromos sokknak 15 tesszük ki a székre helyezett ólom és az állat nyakára helyezett gyűrű útján. A háttéri zajt Grason Stadler zaj-generátorral keltjük. Egy módosított Sidman-féle védekező rendszert használunk, (RS-36, SS-36), amely 36 sec sokk- 20 mentes időkből áll, minden emelőkar lenyomás után (védekező válasz). A sokk alatti emelőkar lenyomás (menekülés reakció) azonnal befejezi a sokkot és újra beállítja a sokk-sokk intervallumot 36 sec-re. Egy „alarm” rendszert is tartalmaz, amely 10 egymás utá- 25 ni lenyomás nélküli sokk után 30 percig kikapcsolja a védekezési rendszert. Az állat maximális számú sokkot kap (50/30 min), ha a riasztó rendszer a kísérlet alatt aktiválva van. Az 1. kísérlet eredményeit az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Behaviorista hatások. Feltételes védekezési reakció gátlása selyemmajmokon (—)-l-ciklopropilmetil-4-(3-trifluormetiltio-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin (-)6b, és (—)-3-trifluormetil tiociproheptadinnel (-)6a Vegyület dózis® mg/kg po Időintervallum, min utóadagolás Nb Válaszok száma0 száma Sokkok % max.d (—>6a 1,0 0-30 3 202 0 0 30-60 197 0,33 0,66 60-90 312 4,0 8,0 3,0 90-120 187 38,7 77,4 120-150 19 50 100 150-180 8 50 100 (—>6b 0,25 0-30 6 401 0,17 0,34 30-60 374 0,17 0,34 60-90 344 0,34 0,68 0,50 90-120 305 8,7 17,4 120-150 203 19,8 39,4 150-180 44 48,7 97,4 1,0 180-210 24 50 100 210-240 6 50 100 240-270 5 50 100 a) az állatok 90 perces intervallumokban kaptak dózist b) állatok száma c) átlagértékek d) a 30 perces intervallum alatt a maximális lehetséges sokk-szám 50. 3
