175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására
3 175018 4 merek és bármilyen elegyük, beleértve a racém elegy előállítására is. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint (—), azaz balrafoigató izomereket állítunk elő. Az új vegyületek sav-addíciós sóit — például hidrogénbromidot, dihidrogénfoszfátot, szulfátot, citrátot, hidrokloridot, pamoátot, piruvátot, napzilátot, izetionátot, maleátot, fumarátot, stb. - az irodalom szerint használatos gyógyászatiig elfogadható só előállításához alkalmas szerves vagy szervetlen savból állítjuk elő. Ezek a sók könnyen előállíthatok, ha a szabad bázis ekvimdáris mennyiségeit és a kívánt savat alkalmas oldószerekben, például vízben, alkoholban, éterben vagy kloroformban elegyítjük, majd a terméket a kivált só izolálásával vagy az oldószer bepárlásával nyerjük ki. A Ha általános képletű vegyületek - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - új vegyületek. Előnyösek a Ha általános képletű vegyületek balra- és jobbraforgató enantiomeijei. A Ha általános képletű vegyületek az I általános képletű hatóanyagok előállításához hasznos kiindulási anyagok. A ciproheptadin-származékok és analógjaik aromás gyűrűjébe szubsztituensek bevitele nemcsak e vegyületek biológiai spektrumának lényeges megváltozását okozza, hanem az optikai izoméria állapotát is előidézi. A korlátozott rotáció okozta optikai izomériát atropizomériának nevezzük. A kapott enantiomereket vagy optikai izomereket is atropizomereknek nevezzük. [Ebnother et al., Helv. Chim. Acta, 48, 1237-1249 (1965)]. Az aszimmetrikus szubsztituált ciproheptadin-származékok és analógjaik, például 3- -szubsztituált analógok és származékaik esetén az atropizoméria a 4-es és 6-os helyzetben levő aromás protonok és a piperidin gyűrű allil-protonjai közötti nem kötésszerű egymásra hatás eredménye. Ezek a nem kötés jellegű hatások korlátozzák a ciproheptadin származékok és analógjaik 7-tagú gyűrűjének inverzióját és így alakul ki az atropizoméria. A ciproheptadin származékok és analógok esetén az inverzióhoz szükséges szabad energiagátak elég magasak az atropizomerek izolálásához és jellemzéséhez. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket többféleképpen állíthatjuk elő. Az új vegyületek közül néhányat úgy állítunk elő, hogy a megfelelő jód- vagy brómvegyületet bisz(trifluormetiltio)higany és rézpor felesleggel kezeljük iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, hexametilfoszforamidban stb. 50—200 ®C körüli hőmérsékleten 2—24 óra hosszat és így vezetjük be a molekulába a trifluormetiltiocsoportot. (1. reakcióvázlat). (1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat). 100 ®C fölötti hőmérsékletek azonban nem tanácsosak, úgyanúgy mint 12 óránál hosszabb reakcióidő sem ajánlatos, ha a kiindulási anyag sok egyik vagy másik optikai izomert tartalmaz, mivel a magas hőmérséklet racemizálást okozhat és így csökkentheti a termék izomer tisztaságát. Ha nem fontos az optikai tisztaság, 200 *C körüli magas hőmérséklet és 24 óra körüli reakcióidő nem indokolt. Az 1. reakcióvázlattal illusztrált reakcióknál - ha X brómatom - 150 *C fölötti hőmérséklet ajánlatos. A fenti reakció leírásánál reagensnek bisz(trifluor-2 metiltio) higanyt és rezet jelöltünk meg. Valójában azonban a trifluormetiltiocsoport beviteléért a fenti reagensekből in situ keletkező trifluormetiltioréz felelős: Hg(SCF3)2 + 2 Cu •> 2CuSCF3 + Hg Néhány új vegyület előállítását a 2. reakcióvázlat szemlélteti, ahol R2 ciklopropilmetilcsoport vagy ciklobutilmetilcsoport. Ez az eljárás abból áll, hogy a kiindulási anyagot dehidrálószerrel, például sósavval vagy trifluorecetsav és trifluorecetsavanhidrid elegyével, utóbbi esetében előnyösen 50 °C visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 10-100 óra hosszat kezeljük. (1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat) Az I általános képletű új vegyületek racemátjait előállíthatjuk a piperidin nitrogénen történő alkilezésével is a 3. reakcióvázlat szerint. Az eljárásváltozat szerint a kiindulási szekunder amint iners oldószerben R2Br feleslegével reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk például rövidszénláncú alkanolt, előnyösen etanolt savmegkötő jelenlétében, ilyen lehet például egy bázikus gyanta, piridin, kinolin vagy szilárd alkáli fém-hidrogénkaibonát, például nátrium-hidrogénkarbonát és az elegyet 50 ®C-on melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletéig 12-48 óra hosszat. R2 -CH2CH2OH esetén előnyösen etilénoxidot alkalmazunk. Az eljárás során a kiindulási anyagként használt szekunder amint etiloxid felesleggel kezeljük rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban -80 ®C körül, és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 10—24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. (1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat) Az Id képletű vegyületet az alábbi eljárások segítségével is előállíthatjuk: a) A Illa képletű vegyületet N-alkilezhetjük oly módon, hogy V általános képletű vegyülettel kezeljük - ahol Q klór-, bróm-, jódatom, vagy X’ - Ph-SO20- -csoport, ahol X’ hidrogénatom vagy halogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen brómatom-poláris oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban stb. előnyösen gyenge bázis például alkálifém-karbonát, különösen kálium-karbonát jelenlétében 400—100 °C-on 1—6 óra hosszat. Egy másik módszer szerint az alkilezőszer lehet dklopropil-metilhalogenid iners oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, különösen metilénkloridbaavrős bázis, például kvatemer ammonium só, különösén tetrabutil-ammóniumklorid vizes nátriummal vagy kálium-hidroxiddal képezett vizes oldatában. A reakciót a kétfázisú rendszer kevertetésével 30-60 C-on végezzük 2—6 óra hosszat. (5. igénypont szerinti a) eljárásváltozat) b) Végül a (+) vagy (—) izomer oldatát iners szerves oldószerben 80-110°Con melegítjük 10-30 óráig. 5. igénypont szerinti b) eljárásváltozat adott esetben az a-b) eljárásváltozatok termékeit (-) enantiomerré rezolváljuk. Az alábbiakban az Id képletű vegyület balraforgató (-) izomerje előállítási módjait írjuk le: a-d) A racém vegyületek előállítására szolgáló a fent leír a—d) eljárások alkalmazhatók a «megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
