174993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új feniletilamin-származékok előállítására
174993 6 jelent, amelyben Rs, R7, Rg és n jelentése a.fent megadott. h) Egy XIV általános képletű vegyületet vagy acetál- vagy ketálszármazékát - ebben a képletben R7 és Rg jelentése a fenti — katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében, egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk - ebben a képletben Rls R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a fenti. A reduktív aminálást hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például palládiumszén jelenlétében, 5 atmoszféra hidrogéngáz-nyomáson, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, és 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha az a)—h) eljárásváltozatokkal olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az Rs csoport benzilcsoportot jelent, akkor kívánt esetben a vegyületről a benzilcsoport eltávolítható, vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rs hidrogénatomot jelent, alkilezéssel a megfelelő I általános képletű vegyületté alakítható át. A benzilcsoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, például hidrogénnel katalizátor, például palládiumszén jelenlétében, oldószerben, például etanolban vagy etilacetátban, célszerűen 25 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten, 1—7 atmoszféra hidrogéngáznyomásnál. Az alkilezést alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal, így metiljodiddal, etiljodiddal, izopropilbromiddal vagy dimetilszulfáttal végezzük, oldószerben, például acetonban, dimetilformamidban vagy dioxánban, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A metilezést formaldehid/hangyasav elegy&en való reagáltatással végezhetjük, előnyösen a reakciókeverék forráspontján. Az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká is átalakíthatok. Alkalmas sav például a sósav, foszforsav, hidrogénbromid, kénsav, tejsav, borkősav, vagy maleinsav. A H—XIV általános képletű, kiindulási anyagként használt vegyületek ismert módszerek szerint előállíthatok (lásd a példákat) vagy az irodalomból ismertek. így például egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R!, R2, R3, R4 és mjelentése a fenti, úgy állíthatunk elő, hogy egy XV vagy XVI általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rj, R2, R3, R4 és mjelentése a fent megadott, és R9 alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent — savas kondenzálószer jelenlétében, például polifoszforsav jelenlétében ciklizálunk [Karady S. és társai, J. Org. Chem., 27, 3720 (1962)]. Az így előállított IV általános képletű vegyületet alkilezéssel II, VI vagy VII általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. A kiindulási anyagként használt IX általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő karbonil-származékot komplex fémhidriddel szelektíven redukálunk (819 651 számú belga szabadalmi leírás). A bevezetőben már említettük, hogy az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, enyhe vér5 nyomáscsökkentő hatás mellett különösen jó a szivfrekvenciát csökkentő szelektív hatásuk. Például az alábbi I általános képletű vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg közelebbről: A = l-[6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklori d, B = l-[6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on- 2-ü]-3-[N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, C = l-[4,4-dimetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid. D = l-[4,4-dimetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on-2-il]-3-[N-(2-/3,4-dimetoxi fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, és E = l-[7,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-l-on-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroldorid, A vizsgált anyag hatását a szívfrekvenciára adagonként mindkét nembeli, 2,5-3,5 kg ádagos testsúlyú, 2-4 macskán ellenőriztük. A macskákat nembutallal (30 mg/testsúly—kg, i. p.) vagy chloralose-uretánnal (40 mg/ml chloralose+200 mg/ml uretán, szükség szerint) elkábítottuk. A vizsgált anyagot vizes oldatban az alsó végtag bőrvénájába, illetve a duodenumba injekció formájában adtuk be. Az anyag beadása előtt és után a szívfrekvenciát mellkason kivezetett elektrokardiogramból, Grass-féle tachográf segítségével, Grass-féle pdigráffal regisztráltuk. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Vegyület Adag, Szívfrekvencia- Hatásmg/kg csökkenés 1/perc tartam, perc A 0,1 i. v.- 14 >30 A 0,3 i. v.- 31 >30 A 1,0 i. v.- 53 >50 A 10,0 i. v.-116 >70 A 3,0 i. d.- 44 >60 A 30,0 i. d.- 28 >60 B 0,3 i. v.- 11 22 B 1,0 i. v.- 14 17 B 2,0 i. v.- 24 43 C 0,3 i. v.- 7 8 C 1,0 i. v.- 18 11 C 3,0 i. v.- 32 18 D 1,0 i. v.- 2 6 D 3,0 i. v.- 28 16 E 1,0 i. v.- 15 30 E 2,0 i. v.- 28 >20 Megállapítható, hogy a vizsgált anyag beadott adagjait a kísérleti állatok toxikus mellékhatások nélkül elviselték, például egerek esetében, 14 napos megfigyelési idő alatt, az A anyag LD50-értéke 53 mg/testsúly—kg i. v. volt. Az I általános képletű vegyületek fentiek alapján alkalmasak pektanginális panaszok kezelésére, különösen krónikus koszorúér-elégtelenség kezelésére, és gyógyszerként alkalmazásukhoz, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos galenikus készítményekké, például tabletákká, drazsévá, szuszpen3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
