174983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-laktonok előállítására
5 174983 6 tömény kénsavból készítettünk, majd vízzel 1 literre feltöltöttünk), és a reakciókeveréket 1 órán át utánkeveijük, bekeverjük jeges vízbe, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 8,2 g 15a06a-metilén-3- -oxo-4-androsztén-[17(0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk. A diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosított minta olvadáspontja 180—181 °C. UV:e240 = 16 600. 7,2 g 15a,16a-metilén-3oxo-4-androsztén-[ 17(0-1’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont 72 ml abszolút dioxánban és 7,2 ml ortohangyasav-trietiléterben összekeverünk 7,2 ml abszolút-dioxánból és 0,26 ml tömény kénsavból készített oldattal, és a reakciókeveréket 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 2 ml piridint adunk hozzá, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 8,5 g nyers 3-etoxi-15al6a-metilén-3,5-androsztadién-[17(0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk. UV: e241 = 15 700. 8.5 g 3-etoxi-15al6a-metilén-3,5-androsztadién[17(0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’ont 192 ml acetonban oldunk, az oldatot jégfűrdőben lehűtjük, összekeverjük 1,32 ml piridinnel, 6,08 g nátriumacetáttal és 60,8 ml vízzel, majd hozzáadunk 4,51 g N-bróm-szukcinimidet, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,08 ml ecetsavat. A reakciókeveréket 1 órán át a jégfürdő hőmérsékletén utánakeverjük, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 9,6 g nyers 60-bróm-3-oxo-4-androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk. 9.6 g 60-bróm-3oxo-4-androsztén-[ 17(0-1’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont 96 ml dimetilformamidban 3,75 g lítiumkarbonáttal és 4,4 g lítiumbromiddal 18 órán át keverünk, 100 °C hőmérsékleten. Ezután bekeverjük jeges vízbe, a kivált csapadékot szűrjük, metilénkloriddal felvesszük, 2 n kénsav-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 6,5 g 15a,16a-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-[l 7(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’ont kapunk. A diizopropiléterből átkristályosított minta olvadáspontja 180,5—182,5 °C. UV:e2?3 =26 300. A kiindulóanyagként alkalmazott 150,160-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-[17(0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g 30-hidroxi-150,160-metilén-5-androsztén-17- ont (amelyet például az 1 593 500 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) 150 ml abszolút tetrahidrofuránban 3,27 g lítiummal és 29 ml 1 -bróm-3,3-dimetoxi-propánnal 2 óra hosszat jégfűrdő hőmérsékletén és 4 órán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A nemreagált lítiumot szűréssel eltávolítjuk; a szűrletet bekeverjük jeges vízbe, a csapadékot leszűrjük, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 17,4 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-150,160-metiIén-5-androsztén-30,170-diolt kapunk. 17,0 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-150,160-metilén-5-androsztén-30,170-diolt 340 ml 70%-os ecetsavban 18 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd bekeverjük jeges vízbe, a kivált csapadékot szűrjük, és metilénkloriddal felvesszük. A metilénkloridos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 13,8 g 30-hidroxi-150,160- -me t il én - 5 -androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’jperhidrofurán-2’-olt kapunk nyerstermék alakjában. 8,8 g 30-hidroxi-150,160-metilén-5-androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2 ’ 1-olt 176 ml abszolút toluol és 17,6 ml ciklohexanon elegy ében összekeverünk 50 ml abszolút toluolban levő 1,76 g alumíniumizopropiláttal, és a reakciókeveréket lassú desztillálás közben melegítjük. Ezután éterrel hígítjuk, 2 n kénsav-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 4,3 g 150,160-me til én -3-oxo-4-androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’ont kapunk. A diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosított minta 178,5—179,5 °C hőmérsékleten olvad. UV: e24 ! = 16 500. 4,2 g 150,160-metilén-3-oxo-4-androsztén-[ 17(0- -r)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont 84 ml tercier butanolban 4,2 g kloranülal 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. További tisztítás céljára rétegkromatográfiás eljárást alkalmazunk. 1,1 g 150,160-metilén-3oxo-4,6- -androsztadién-[l 7(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk, olaj alakjában. UV:e284 = 25 700. A reakció befejezése után a reakciókeveréket szokásos módon — így lecsapással, extrahálással, átkristályosítással és/vagy kromatográfiásan — dolgozzuk fel. A farmakdógiailag hatékony, találmány szerinti I általános képletű vegyületek a galenuszi gyógyszerkészítésben önmagában ismert módszerekkel dolgozhatók fel gyógyszerkészítményekké, különösen orális alkalmazásra alkalmas készítményekké. A találmány szerinti vegyületek adagolása embereknél 20—500 mg/kg. A következő példák kapcsán közelebbről ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 1,5 g 3-oxo-4,6,15-androsztatrién-[17(0-r)-spiro-5']perhidrofurán-2’ont 22,5 ml metanolban 1,5 ml tioecetsawal 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1,05 g 7a-acetiltio-3oxo-4,15-androsztadién- [17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk, melynek olvadáspontja 317—319 °C (bomlik). UV: e 238 = 19 800. 2. példa 1,0 g 30x0-4,6,15-androsztatrién-[ 17(0-1’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’ont 15 ml metanolban 1 ml tiopropionsawal 16 órán keresztül fonalunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A terméket az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és tisztítjuk. 670 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
