174983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-laktonok előállítására
3 174983 4 jéghűtés közben 36 ml l-bróm-3,3-dimetoxi-propánt csepegtetünk, 30 perc alatt. 1,5 órán, a jégfürdő hőmérsékletén végzett keverés után a nemreagált lítiumot leszűrjük, és a szűrletet jeges vízbe bekeverjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és metilénkloriddal felvesszük. A maradékot szárítás és bepárlás után szilikagélen kromatografáljuk. 19,9 g 17a-(3,3’-dimetoxi-propil)-5,15-andiosztadién-30,17/3-dióit 500 ml acetonban jéghűtés közben összekeverünk 1,0 g p-toluolszulfonsawal, és a reakciókeveréket hűtés közben 15 percig tovább keverjük. Ezután nátrium-hidrogén-karbonáttartalmú jeges vízbe bekeverjük, a csapadékot szűrjük, mossuk, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után 19,2 g nyers 30-hidroxi-5,15-androsztadién-[ 17(/3 -1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’i;-metilétert kapunk, olaj alakjában. 19,2 g 30-hidroxi-5,15-androsztadién-[ 1 7(0-1 ’)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’£-metilétert 394 ml abszolút toluol és 39,4 ml ciklohexanon keverékében 3,94 g alumíniumizopropilát 40 ml abszolút toluollal készített oldatával elegyítünk, és a reakciókeveréket lassú desztillálás közben melegítjük. Ezután metilénkloriddal meghígítjuk, híg kénsavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 17,5 g 3-oxo-4,15-androsztadién-[17(0- -l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’^-metilétert kapunk olaj alakjában. UV:e239 = 16 200. 17,5 g 3-oxo-4,15-androsztadién-[17(/3-r)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’|-metilétert 350 ml acetonban jéghűtés közben 35 ml krómkénsavval (melyet 267 g krómtrioxidból, 400 ml vízből és 230 ml tömény kénsavból készítettünk, és vízzel 1 literre feltöltöttünk) elegyítünk, és a reakció keveréket jégfürdő hűtése közben utánkeverjük. Ezután bekeverjük jeges vízbe, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 11,8 g 3-oxo-4,15-androsztadién-[17(/3-r)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk. A diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosított minta 189,5—191,5 °C hőmérsékleten olvad. UV:e240 = 17 300. 10,0 g 3-OXO-4,15-androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’]-perhidrofurán-2’-ont 100 ml abszolút dioxánban 10 ml ortohangyasav-trietilészterrel és 10 ml dioxán (tömény kénsav elegyével (melyet 13,5 ml abszolút dioxánból és 0,48 ml tömény kénsavból állítottunk elő) elegyítünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig utánkeveijük, 2 ml piridinnel elegyítjük, és éterrel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük piridintartalmú metanollal, és a kivált kristályokat leszívatjuk. 8,9 g 3-etoxi-3,5,l5-androsztatrién-[ 17(0-l’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk, melynek olvadáspontja 153,5—159 °C. UV: e240 = 19 800. 8,9 g 3-etoxi-3,5,15-androsztatrién-[17(/3-r)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont 201 ml acetonban oldunk, jeges fürdőn lehűtjük, és összekeverjük 1,38 ml piridinnel, 6,36 g nátriumacetáttal és 63,6 ml vízzel. Ezután a reakciókeverékhez 4,72 g N-brómszukcinimidet adunk, és 15 perc alatt 6,36 ml ecetsavat csepegtetünk hozzá. 45 percig jégiűtés közben utánkeverjük, éterrel hígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. 2 Szárítás és bepárlás után 10,35 g 60-bróm-3-oxo-4,l5- -androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont kapunk, olaj alakjában. UV:e245 = 12 700. 10,35 g 60-bróm-3-oxo-4,l 5-androsztadién-[ 17(0- - l’)-spiro -5 ’]perhidrofurán-2’-ont 103,5 ml dimetilformamidban 4,67 | lítiumkarbonáttal és 5,37 g lítiumbromiddal 100 °C hőmérsékleten 18 órán át keverünk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe bekeverjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot kromatografáljuk. Diizopropiléter és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 6,5 g 3-oxo-4,6,15 - an drosztatrién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’jperhidrofurán-2’-ont kapunk, melynek olvadáspontja 182,5-184,5 °C. . UV: e284 = 27 100. A 15a,16a-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-[ 17(0- -1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’-on kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g 30-hidroxi-l 5a, 16a-metilén-5 -androsztén-17- -ont (melyet például a 2 109 555 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint állítottunk elő) 150 ml abszolút tetrahidrofuránban jéghűtés közben összekeverünk 3,6 g lítiummal, majd a reakciókeverékhez 30 perc alatt 30 ml 1-bróm-3,3-dimetoxi-propánt csepegtetünk. A jégfűrdő hőmérsékletén végzett 2 1/2 órás keverés után a nemreagált lítiumot elkülönítjük, és a szűrletet bekeverjük jeges vízbe. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 16,8 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-15a, 16a-androsztén-30, 170-diolt kapunk. A diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosított minta 153—159 °C-on olvad. 16.5 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-15a, 16a-acetilén-5-androsztén-3,l 70-diolt 410 ml 70%-os ecetsavban 18 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket bekeverjük jeges vízbe, a kivált csapadékot szűrjük, kloroformmal felvesszük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 11,5 g 30-hidroxi-l 5a, 16a-metilén- 5-androsztén- [ 17 (0 -1’) -spiro- 5 ’] perhidrof urán-2’í -olt kapunk. A diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosított minta 194—202 °C-on olvad. 10.5 g 30-hidroxi-l5a, 16a-metilén-5-androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’]perhidrofurán-2 ’£-olt 210 ml abszolút toluolban összekeverünk 21 ml ciklohexanonnal és 20 ml abszolút toluolban oldott 2,1 g alumíniumizopropiláttal, majd a reakciókeveréket 45 percig melegítjük, lassú desztillálás közben. Ezután metilénkloriddal hígítjuk, 2n kénsav-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g nyers 15al 6a-met il é n- 3 - o xo-4-androsztén-[ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’jperhidrofurán-2’£-olt kapunk, olaj alakjában. A preparatív rétegkromatográfiásan, majd diizopropiléter és aceton elegyéből átkristályosítással tisztított minta 259—268 °C-on olvad. UV:e241 = 16 500. 10.5 g 15a, 16a-metilén-3-oxo-4-androsztén-[ 17(0- -1 ’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’£-olt 100 ml acetonban jéghűtés közben összekeverünk 100 ml krómkénsavval (melyet 267 g CrC>3-ból, 400 ml vízből és 230 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
