174982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-hidroxi-pregnán-20-on-származékok előállítására
3 174982 4 A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a II általános részképletű 17(3-nitrátésztert valamely higanysó katalitikus mennyiségének jelenlétében, alkalmas oldószerben valamely R2OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 formil-, acetil-, me- 5 til- vagy etilcsoportot jelent. Ha R2 formil- vagy acetilcsoportot képvisel, oldószerként dipoláris protonmentes vagy bázikus oldószert alkalmazunk. Dipoláris protonmentes oldószerként példaképpen 10 megnevezzük a hexametilfoszforsavtriamidot, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetüszulfoxidot és szulfolánt. A bázikus oldószerek példái a piridin, toluidin, N-metil-pirrolidon és trietilamin. Ha R2 metil- vagy etilcsoportot jelent, oldószer- 15 ként protonmentes oldószert alkalmazunk, különösen olyant, amely vízzel elegyedik, és a reakciót valamely ásványi sav jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán és aceton. Ásványi savként különösen a kénsav, 20 salétromsav és perklórsav jön szóba. Higany-sóként az összes jól disszociáló higany(I)- és higany(II)-sót alkalmazhatjuk, így például a higany(I)- és higany(II)-acetátot, higany(I)- és higany(II)nitrátot, higanyszulfátot, higany(I)- és higany(II)trifluor- 25 acetátot vagy higanyformiátot. A higany-sót csak kis mennyiségben kell a reakcióelegyhez adni, nagyobb mennyiség nem befolyásolja a reakció lefutását. A reakcióelegyhez természetesen még további kö- 30 zömbös oldószert is adhatunk hígítószerként. Alkalmasak például a poláris protonmentes oldószerek, így a dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, dioxán vagy tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárást célszerűen szobahő- 35 mérsékleten valósítjuk meg, minden további nélkül elvégezhetjük azonban alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is, —10 °C és 80 °C között. A találmány szerinti eljárás lefutása nem volt előre várható, mert nem lehetett előre látni, hogy a szóban 40 forgó nitrátészter a találmány szerinti reakció esetén magas kitermeléssel fogja a kívánt 20-oxo-17a-észtert vagy -étert szolgáltatni. Az ismert szulfitéteres reakció esetén hangyasavval ugyanis jelentős mennyiségben keletkezik a nem kívánatos 2O-oxo-170-formiát is. 45 Minthogy a találmány szerinti eljárással 17-oxo-androsztánokból és -ösztránokból technikailag könnyen megvalósítható szintézissel pregnán-származékok állíthatók elő, ez az eljárás különösen értékes a pregnán-vegyületek, például a gesztagén hatású 50 17a-hidroxi-progeszteron-származékok, így a 17a-hidroxi-progeszteron-kapronát vagy 6-klór-17a-acetoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion vagy pedig a gyulladásgátló hatású kortikoidok, így a hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon vagy dexametazon totálszintézise szem- 55 pontjából. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 60 1. példa 150 g 17a-etinil-l70-nitrooxi-ösztr-4-én-3-ont 1,75 liter tömény hangyasavban jeges hűtés és keverés közben összekeverünk 250 ml hexametilfoszforsavtri- 65 amiddal. 17,5 g higany(II)acetát beadagolása után a re akcióhegyet a hőmérséklet ellenőrzése közben szobahőmérsékleten keverjük. Ha 0,5—1 óra múlva az oldat erősen melegszik, vízzel hűtjük. 5 óra múlva az oldatot jeges vízbe keverjük. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, etilacetátban felvesszük és nátriumszulfáttal szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen 11-15% acetont tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 124,8 g 17-formiloxi-19-nor-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 204-206 °C (bomlás); [afo° = +350 (kloroform). 2. példa 30,0 g 17a-etinil-17j3-nitrooxi-ösztr-4-én-3-ont 350 ml tömény hangyasavban az 1. példa szerinti módon összekeverünk 50 ml hexametÜfoszforsavtriamiddal és 3,5 g higany(I)acetáttal. 12 óra múlva az oldatot jeges vízbe öntjük, és az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk. A nyersterméket kovasavgélen 11-13% acetont tartalmazó hexánnal kromatografálva 21,5 g 17 -formiloxi-19-nor-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 202-204 °C (bomlás); [a&° = +32,7° (kloroform). 3. példa 3,0 g 17a-etinil-17/3-nitrooxi-ösztr-4-én-3-ont 15 ml trietilaminban feloldunk, és jeges hűtés közben összekeverjük 30 ml tömény hangyasavval. Ezután hozzáadunk 600 mg higany(H)trifluoracetátot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 4 óra múlva a reakcióelegyet etilacetáttal felhígítjuk, és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket acetonban oldva aktív szénnel tisztítjuk, így 2,3 g 17-formiloxi-19-nor-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 201-203 °C (bomlás); [o]d° = +34° (kloroform). 4. példa 200 g 17a-etinil-170-nitrooxi-androszt-4-én-3-ont 2,3 liter tömény hangyasavban jeges hűtés és keverés közben összekeverünk 330 ml hexametilfoszforsavtriamiddal. 23,0 g higany(II)acetát hozzáadása után a reakcióelegyet a hőmérséklet ellenőrzése mellett az 1. példa szerinti módon reagálni hagyjuk. 8 óra múlva az elegyet jeges vízbe öntjük, és az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk. A nyersterméket kovasavgélen 10—14% acetont tartalmazó hexánnal kromatografálva 152 g 17-formiloxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 220—221 °C (bomlás); [ajo0 = +87,1° (kloroform). 5. példa 20 g 17a-etinil-170-hidroxi-18-metil-ösztr-4-én-3-on 150 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenziójához 2
