174981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására
9 174981 10 tilag semmilyen kataleptikus hatást nem mutat. A benzamid vegyületet szubkután adtuk be hím patkányoknak. A kataleptikus állapot kritériumának azt tekintettük, hogy azok az állatok, amelyeket szokatlan és kényelmetlen helyzetbe kényszerítettünk azáltal, hogy első végtagjaikat egy 4 cm magas fakockán helyeztük el, 30 másodpercig mozdulatlanok maradtak. A kataleptikus hatást a hatóanyag hatáskifejtésének maximumánál, vagyis a beadás után 5—6 órával határoztuk meg. Azt találtuk, hogy még a 200 mg/kgos szubkután beadott dózis is csupán az állatok 30%ánál idézett elő katalepsziát, hat óra múlva. A találmány szerinti benzamid-vegyületet e sajátsága folytán klinikailag az extrapiramidális rendszer jó toleranciája mellett használjuk. A találmány szerinti vegyületnek az endokrino-genitális szférában való terápiás alkalmazása szempontjából számításba vehető sajátosságait különféle állatfajokon vizsgáltuk. Kísérleteket végeztünk nőstény patkányon és nőstény hörcsögön. Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyület által a petefészekben és a vaginában előidézett citológiás változásokat, amelyek alapján arra a megállapításra jutottunk, hogy a találmány szerinti vegyület elsősorban a hipotalamo-hipofizo-ovariális tengelyre fejti ki hatását. A találmány szerinti vegyületet 3,5 és 10 mg/kg-os dózisban szubkután adtuk be nőstény patkánynak és nőstény hörcsögnek. E dózis hatására a petefészek sárgatestje fennmaradt és nagyobb mennyiségű progeszteront választott ki. A nőstény patkány vaginális ciklusát a dioösztruszban gátolta a találmány szerinti vegyület, noha a méhben bizonyos változás volt tapasztalható. A vaginális felhámot prizmásnak találtuk, ami azt jelzi, hogy a progeszteron túlsúlyban van az ösztrogénnel szemben. A nagyobb dózisoknál a patkányon és hörcsögön az emlőmirigyek fejlődését figyeltük meg a kiválasztási tevékenység jeleivel együtt. A kísérleti állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a találmány szerinti vegyületet a humán terápiában is kipróbáltuk. Közel 300 megfigyelést végeztünk, amelynek alapján megállapíthattuk a találmány szerinti vegyület klinikai toleranciáját és főbb klinikai indikációit. 286 páciensnél a klinikai és biológiai tolerancia kitűnő volt. Mellékhatást (vértolulás az emlőkben, tejszivárgás) az esetek kevesebb mint 8%-ánál figyeltünk meg. Mintegy 20 hosszú ideig végzett kísérletben, amelynek során 24 óránként 100-200 mg-ot adtunk be a vegyületből, és amely kísérletek fele több mint 6 hónapig tartott, megállapítottuk, hogy a szervezet hosszú időn át is jól tűri a hatóanyagot. 8 páciens 7—8 hónapon át napi 300—600 mg-os dózist kapott. Egyetlen esetben sem fordult elő, hogy a mellékhatások miatt a kezelést le kellett volna állítani. Az előzetes kísérletek megmutatták, hogy a találmány szerinti vegyület a klimax pszichoneuro-vegetatív szindrómájának, különösen a hőhullámok, a hüvelyi bőrviszketés, és a vaginális emésztési zavarok, a női nemi élet e periódusának jellemző tüneteinek kezelésében igen jelentős (az esetek 84%-át kezeltük). A találmány szerinti vegyületnek a klimaxszal járó pszichoneuro-vegetatív zavarokra kifejtett hatását placébóval szembeni kettős vakpróbával is megvizsgáltuk. 40 megfigyelés alapján megállapíthattuk, hogy a vegyület hatása jóval felülmúlja a placébó hatását. (A valószínűségi mutató 1/100 és 1/1000 közé esett.) Egy esetben például egy 51 éves páciens természetes klimaxból eredő súlyos neuro-vegetatív zavarokban szenvedett, amelyek főleg gyakori, naponta 30— 40-szer előforduló izzadási hullámokban és hőhullámokban nyilvánultak meg. A páciensnek orálisan napi 100 mg találmány szerinti vegyületet adtunk be. A kezelés megkezdése után két nappal a hőhullámok és az izzadási hullámok jelentősen mérséklődtek: naponta 8-szor jelentkeztek. Nyolc napi kezelés után ezek a tünetek megszűntek. A funkcionális zavarokat az alábbi táblázatban összefoglalt számokkal jellemezhetjük. A táblázatban 0-tól 3-ig terjedő számok a tünetek erősségét jelzik rendre az alábbi fokozatokban: semmi, enyhe, közepes, súlyos. Kezelés előtt Kezelés után Hőhullámok: gyakoriság 3 0 intenzitás 3 0 Fejfájás 2 0 Szorongás 1 0 Ingerlékenység 3 1 A pácienst 20 napig kezeltük a találmány szerinti vegyülettel. A tolerancia tökéletes volt, mellékhatást nem figyeltünk meg. Egy 53 éves páciensnél a klimax neuro-vegetatív szindrómája elsősorban hőhullámokban nyilvánult meg. Ez a szindróma egy szokatlanul nagy rostdaganat, vérzés és petevezeték- és petefészek-gyulladás miatt végzett méheltávolítás után jelentkezett. Amikor a pácienst napi 100 mg-os dózisban kezeltük orálisan a találmány szerinti vegyülettel, 8 napi kezelés után kiváló eredményt kaptunk. A tolerancia tökéletes volt, mellékhatást nem figyeltünk meg. A funkcionális zavarok számokkal jellemzett mértékét az alábbi táblázatban közöljük: Kezelés előtt Kezelés után Hőhullámok: gyakorisága 3 0 intenzitás 3 0 Fejfájás 3 1 Szorongás 2 1 Ingerlékenység 3 1 Egy 45 éves páciensnél természetes klimaxból eredő súlyos neuro-vegetatív zavarok mutatkoztak, amelyek elsősorban hőhullámokban és fejfájásban nyilvánultak meg. A páciensnek 20 napon át orálisan napi 100 mg-ot adtunk be a találmány szerinti vegyületből. A hőhullámok 8 napi kezelés után teljesen megszűntek. A tolerancia tökéletes volt, és a kezelés kitűnő eredménnyel járt. A funkcionális zavarok számokkal jellemzett mértékét az alábbi táblázatban közöljük: Kezelés előtt Kezelés után Hőhullámok: gyakoriság 3 0 intenzitás 3 0 Fejfájás 2 0 Ingerlékenység 3 1 5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
