174981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására
7 174981 8 dal, pl. nátriumkloriddal izotóniás oldatot készítünk, amelyhez azután tartósítószereket adunk. Ugyanezt az oldatot elkészíthetjük azonban tartósítószer hozzáadása nélkül is. Az ampullát nitrogénatmoszférában töltjük és fél órán át 100 °C-on sterili- 5 záljuk. 13. példa Kapszulát készítünk az alábbi összetétellel: 10 N-(l -allil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 50,00 mg laktóz 30,00 mg keményítő 14,50 mg mikrokristályos cellulóz 23,00 mg nátrium-lauril-szulfát 0,50 mg metilcellulóz 1500 cps 0,50 mg talkum 3,20 mg magnéziumsztearát egy kapszulához 3,30 mg. 14. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: N-( 1 -allil-2-pirrolidilmet il)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 100,00 mg szárított keményítő 26,68 mg laktóz 11,50 mg metilcellulóz 1500 cps 1,32 mg magnéziumsztearát 2,00 mg talkum 1,00 mg szilíciumdioxid 7,50 mg. 15 20 25 30 35 A tablettát úgy készítjük, hogy az N-(l-allil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamidot a fokozatos hígítási módszert alkalmazva összekeveijük szárított keményítővel és laktózzal. A keveréket me- 40 tilcellulózzal granuláljuk. A levilitet, magnéziumsztearátot és a talkumot a tablettasajtolás előtt adjuk a granulált anyaghoz. A metilcellulóz helyett más alkalmas granulálóanyagot is használhatunk, így például etilcellulózt, 45 poli-vinilpirrolidont, keményítő-pasztát, arabmézgát vagy más hasonló anyagot. Keményítő helyett használhatunk más szétesést gátló anyagot is, így például kukoricakeményítőt, karboximetil-keményítőt, alginátot vagy mikrokristályos cellulózt. 50 15. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 55 N-(l -alill-2-pirrolidilmetil)-2,3' dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid mikrokristályos cellulóz 100,00 mg (szárított Avicel PH 102) szárított PH 102 Avicel 180,00 mg 60 25%-os vizes oldata 46,31 mg talkum 7,50 mg levilit 17,50 mg magnéziumsztearát 4 8,69 mg. 65 16. példa Granulátumot készítünk az alábbi összetétellel: N-(l -allil-2-pirrolidilmetil)-2,3- -dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 100,00 mg szárított keményítő 26,68 mg laktóz 11,50 mg metilcellulóz 1500 cps 1,32 mg magnéziumsztearát 2,00 mg talk um 1,00 mg levilit 7,50 mg. A mikrokristályos cellulóz helyett más sűrítőanyagot is használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület öt allotrop alakban fordul elő, amelyeket az infravörös spektrum és az alábbi táblázatban megadott olvadáspontok alapján különböztethetünk meg: Allotrop kristályos alak alfa béta gamma delta epszilon Olvadáspont 117—118 °C 102-114°C 128,5-129,5 °C 112,5-115 °C 96,5-99 ° Az olvadáspontot Büchi SMP—20 készüléken határoztuk meg 100—105 °C-os előmelegítést követő percenként 1 BC-os programozott hőmérsékletnöveléssel. A találmány szerinti benzamid-vegyület az endokrinológiai terápiában hasznosítható jelentős gyógyászati hatást mutat, és igen csekély toxicitása miatt jól használható. A találmány szerinti benzamid-vegyület akut toxicitását Swiss egereken vizsgáltuk parenterális és orális beadással, valamint Wistar patkányokon orális beadással. Az LDS0 értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: LDso értékek egéren Intravénás beadással Intraperitoneális beadással Szubkután beadással Orális beadással 124-129 mg/kg 320 mg/kg 465-518 mg/kg 1300 mg/kg. Patkányon a toxicitás olyan csekély volt, hogy az LD5o értéket nem is tudtuk meghatározni. A 4 g/kg-os dózis, amely az állatoknak beadható legnagyobb dózis, az LDi0o érték alá esik. Az LD0 értéket mintegy 1,5 g/kg-ra becsüljük. A benzamid-vegyület félkrónikus toxicitását Wistar patkányon és Beagle kutyán vizsgáltuk orális beadással négy héten át. A találmány szerinti vegyületet patkányoknak napi 0,5, 1 és 2 g/kg-os dózisban adtuk be. Napi 1 g/kg-os határig a vegyületet viszonylag vagy teljesen atoxikusnak találtuk. A Beagle kutyát napi 50, illetve 100 mg/kg-os dózissal kezeltük. Mindkét dózist jól tűrte. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület toxicitása szembetűnően csekély. A találmány szerinti benzamid származék gyakorta-
