174981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására
174981 4 Az amidálási reakciót végezhetjük oldószerben vagy oldószer nélkül. Az amidálási reakció szempontjából közömbös oldószerként például alkoholokat, poliolokat, benzolt, toluolt, dioxánt, kloroformot vagy dietilénglikol-dimetilétert használhatunk. Oldószerként használhatjuk az amin fölöslegét is. Az amidálás közben a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, például a fent említett oldószerek forráspontjáig. A fentiek szerint előállított vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsawal, oxálsawal, ecetsavval, borkősavval, citromsavval vagy metánszulfonsawal savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Reagáltathatjuk a kapott vegyületet alkilhalogenidekkel vagy -szulfátokkal is, ekkor kvaterner ammóniumsókat kapunk. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 3 1. példa 7,8 g (0,03 mól) 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesavat, 200 ml tetrahidrofuránt és 7,3 g (0,045 mól) karbonü-diimidazolt betoltunk egy ke verővel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es lombikba. A felsorolt anyagokhoz 30 perces szobahőmérsékleten való keverés után hozzáadunk 6,7 g (0,048 mól) l-allil-2-aminometii-pirTOlidint. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük 20°C-on, azután az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot 150 ml vízzel keverjük össze, a kivált kristályokat mossuk és megszárítjuk. 6,9 g (60%) N-(l -allil-2-pirrolidil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfanoil-benzamidot kapunk, amely 113-114 °C-on olvad. 2. példa Egy keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es lombikba betoltunk 10,15 g (0,04 mól) N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonátot és 100 ml acetonitrilt majd 0°C-on kis részletekben hozzáadjuk 10,4 g (0,04 mól) 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesav, 4,1 g (0,04 mól) trietilamin és 80 ml acetonitril keverékét. Az így kapott keveréket 1 órán át állni hagyjuk 0 °C-on, majd két órán át szobahőmérsékleten. Ezután hozzácsepegtetünk 20 °C-on 11,2 g (0,08 mól) 1 -allil-2-aminometil-pirrolidint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. A kapott terméket etilacetátból kristályosítjuk. 9,3 g (61%) N-( 1 -allil-2-pirrol idil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamidot kapunk, amely 117-118 °C-on olvad. 3. példa Egy keverővei és hőmérővel felszerelt 500 ml-es lombikba betöltünk 55 g (0,2 mól) 2,3-dimetoxi-5- -szulfamoil-benzoesav-metilésztert és 275 ml glikolt. Mintegy 85 °C-on tiszta oldatot kapunk, ekkor a rendszert 50 °C-ra hűtjük le és hozzáadunk 35 g 1 -allil-2-aminometil-pirrolidint. A reakcióelegyet addig melegítjük 50 °C-on, amíg a reakcióelegyből kivett minta teljesen oldódik híg sósavban. A reakció befejeződése után 1 liter vizet adunk a reakcióelegyhez és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A extraktumból kidesztilláljuk az oldószert, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és 50%-os alkoholból átkristályosítjuk. 50,5 g (66%) N-(l-allil-2-pirrolidil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja: 108-110 °C. 4. példa Egy keverővei, hőmérővel és csepegietőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es lombikba betöltünk 7,2 g 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesav-szukcinimidet és 50 ml dimetilformamidot, és 3,7 g l-allil-2-aminometil-pirrolidint csepegtetünk a keverékhez. A reakcióelegy hőmérséklete eközben megemelkedik és az amin beadagolásának végére 36 °C-t ér el. Egy óra reakcióidő után az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, és a maradékot 50 ml forró n sósavban oldjuk. Az oldatot 12 ml 33%-os szódaoldattal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat hűtés után kiszűrjük, vízzel mossuk és 50°C-os szárítószekrényben megszárítjuk. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 4,4 g (57,4%) N-(l-allil-2-pirrolidil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamidot kapunk, amely 128 °C-on olvad. 5. példa Egy keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es lombikba betöltünk 20,3 g 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesav-ftalimidet és 110 ml dimetilformamidot, majd 9,1 g l-allil-2-aminometil-pirrolidint csepegtetünk hozzá. Egy óra reakcióidő után az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml n sósavat adunk a forrás hőmérsékletén. Az oldatot forrón szűrjük. A szűrletet 23%-os ammóniával meglúgosítjuk. (pH 9-10.) A hűtésre kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és 50 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. 13,3 g N-(l-allil-2-pirrolidil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamidot kapunk. Hozam 69,4%. A termék 128 °C-on olvad. 6. példa N-( 1 -allil-2-pirrolidil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid-brómmetüát Egy ke verő vei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 250 ml-es lombikba betöltünk 30 g 2,3-dime t o xi - 5-sz ul f a moil -b e n zoesav-cianometilésztert. 140 ml xilolt és 28 g l-aUil-2-aminometil-pirrolidint. A reakcióelegyet 15 percig melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén, azután szobahőmérsékleten hűtjük le. A szerves fázist háromszor extraháljuk 100 ml 20%-os sósavval. A vizes fázisból 23%-os ammóniával kicsapjuk a terméket, majd szűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. A termâcet etilacetátból átkristályosítjuk. 27,9 g (72,8%) N-(l-al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
