174973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-alkil-16-hidroxiprosztánsav-származékok előállítására
174973 4 R2, RS, R4, R6, Z és Y’jelentése az előbbiekben megadott, Rs ’ jelentése 1 —4 szénatomszámú alkilcsoport, tetrahidropiran-2-il- vagy trialkil-szilfl-csoport, melyben az alkil-rész 1—4 szénatomszámú, és M jelentése valamely egyértékű fématom vagy egy fématom, mely a vegyérték egyensúly fenntartására további csoportokat tartalmaz, előnyösen rézatom, és Alk alkilcsoport, előnyösen 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportot ezt követően hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett, V helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó vegyületet valamely 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal acilezünk, delúdratálunk, és/vagy kívánt esetben az X helyén karbonilcsoportot tartalmazó terméket redukáljuk, előnyösen valamely bórhidriddel, és/vagy kívánt esetben egy kettőskötést szelektíven hidrogénezünk, előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében, és/vagy egy keletkezett észtert elszappanosítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet kromatográfiásan szétválasztunk. A III általános képletű vegyületek közül különösen alkalmas szerves fémvegyületek a IV általános képletű alkenil-réz-vegyületek, illetve az V általános képletű lítium-alkenil-kuprát-vegyületek, mely képletben R2, R3, R4, Rs,’ Ré és Y’jelentése az előbbiekben megadott. A kuprát-reagens előállítására szokásos módszer valamely VI általános képletű acetilén-alkohol, mely képletben R2, R3, R4, R« és Y jelentése az előbbiekben megadott, reakciója valamely trialkil-szilil-halogeniddel, mellyel megfelelő trialkil-szilil-étert kapunk, az acetilén-kötésre diizobutil-alumínium-hidridet addicionálva megfelelő alkinil-alumínium-származék képződik, ez utóbbi vegyületet jóddal reagáltatva 1 -alkenil-jodidot kapunk, melyet réz(I)-acetiliddel és lítium-alkillel reagáltatunk, így a kívánt lítiumkuprát reagenst állítjuk elő. Ez utóbbi eljárásra példaként megemlítjük a következő szintézist: 4-metil-l-oktin-4-olt trietil-szilil-kiőriddal reagáltatunk, így 4-metil-l-oktin-4-ol-trietil-szilil-étert kapunk, az éter és diizobutil-alumínium-hidrid reakciója 4-metil-4-trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenil-bisz(diizobutil-alumínium>ot eredményez, melyből jóddal 4-metil-4-trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenü-jodidot állítunk elő. A halogenidet ezután n-butil-lítiummal és réz(I)-1-pentiniliddel reagáltatva racém lítium-[(l-pentinil)-(4-metil-4-trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenfl)-kuprát]-ot kapunk. Az utóbbi kuprát-reagens és az előzőekben megadott II általános képletű kiindulóanyag reakciója, a ciklopentán-gyűrű 2-helyzetébe történő oxigénezett alkerül-oldallánc bevezetését eredményezi. Különleges példaként megadjuk a következőt: metil-7-(3-tetrahidropiran-2-il-oxi-5-oxo-ciklopent-l-én)-heptanoátot ,racém lítium-f(l -pentinil)-(4-metü-4-trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenil)-kuprát]-tal reagáltatunk, mellyel racém metil-7-[(3)R(-tetrahídropiran-2-il-oxi)-2/3-(4-met il-4)RS(-trietil-szilil-oxi-1 -transz-oktenil)-5 -oxo-ciklopent-a-il]-heptanoátot kapunk. A trialkil-szilil- és a tetrahidropiran-2-il-védőcsoportok szokásos módon, ecetsavval történő eltávolításával a racém metil-7- - [ 3 (R)-hidroxi-2/?-(4)R(-hidroxi-4-metil-1 -transz-okterúl)-5-oxo-ciklopent-la-il-heptanoát és a racém metü-3 2-7 - [ 3 (R)-hidroxi-2/3-(4)S(-hidroxi-4-metil-l -transz-oktenü)-5-oxo-ciklopent-la-il]-heptanoát 1:1 arányú keverékét kapjuk, mely diasztereo-izomereket folyadékkromatográfiás technikával választunk el. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas további rézvegyületek a lítium-divinil-kuprát és a vinil-réz, melyeket Kluge és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 94. 7827. (1972) írnak le; a lítium-vinil-ciano-kuprát, melyet Goriier és munkatársai: Chem. Comm. 3, 88. (1973) írnak le; és a lítium-diorgano-kuprátok, melyeket Mandeville és munkatársai: J. Org. Chem. 39,400. (1974) ismertetnek. Az előbb megadott II általános képletű ciklopent-1-en-alkánsav/alkénsav, és -észter kiindulási anyagok reakciója alumínium-alkenil-organofém-reagenssel a találmány szerinti vegyületekben, melyben az oxigénezett funkció a ciklopentángyűrű 3-helyzetében van, epi-sztereokémiai konfigurációt eredményez. Például az alumínium-alkenil-reagens előállítására 4-metil-l-oktin-4-(RS)-olt trietil-szilil-kloriddal reagáltatva a megfelelő trietil-szilil-éterré alakítjuk, majd az étert diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. Ezt a reagenst metil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l -en-heptanoáttal reagáltatva racém metil-7-[3(S)-hidroxi-2/3-(4-metil-4)RS(-trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenü)-5-oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot kapunk. A VII általános képletű alumínium-alkinfl-organofém-reagensek, mely képletben Alk, jelentése 1—7 szénatomszámú alkilcsoport, és R2 R3, R4, R5 ’, R* és Y’ jelentése az előbbiekben megadott, különösen alkalmasak a találmány szerinti alkinilszármazékok előállítására, melyekben az oxigénezett funkció a ciklopentángyűrű 3-helyzetében epi-sztereokémiai konfigurációban van. így például a 4-metil-l-oktin-4(RS)-ol-trietil-szilil-étert előbb n-butil-lítiummal, és ezután dimetil-alumínium-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott dimetil-4(RS)-trietil-szilil-oxi-4-metil-l-oktinil-alumínium-reagenst metil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-en-heptanoáttal reagáltatva, és a védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítva racém met il -7 - [ 3 (S ) -hidroxi-20-(4)RS(-hidroxi-4-metil-l -oktinil)-5-oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot kapunk. A találmány szerinti mono- és/vagy diacilezett-származékokat a szokásos módon, a megfelelő hidroxi-vegyület és alkánsavanhidrid, vagy -halogenid reakciójául, előnyösen erre alkalmas savkötőszer, mint piridin vagy trietil-amin, jelenlétében állítjuk elő. Erre az eljárásra jellemző példaként szolgál az előbbiekben megadott racém metil-7-[3-(R>hidroxi-2j3-(4)S(-hidr o xi -4 - metil-1 -transz-oktenil)-5 -oxo-ciklopentán]- la-heptanoát és ecetsavanhidrid reakciója piridinben, mellyel racém metil-7-[3(R)-acetoxi-2/3-(4)S(-acetoxi-4 - m e t il-1 -transz-oktenil)-5 -oxo-ciklopentán]-l a-heptanoátot kapunk. A ciklopentángyűrű 2-helyzetű szubsztituensén dkloalkilcsoporttal rendelkező jelen vegyületek az előbbiekben leírt eljárás szerint állíthatók elő, melyben kiindulóanyagként megfelelő cikloalkil-acetilén-alkoholt alkalmazunk. így a 4-ciklohexil-metil-4-metil-l-butin-4(RS)-d előállítható metil-ciklohexil-metil-keton és 1-propinil-magnézium-bromid reakciójával, és trietil-szilil-klorid'dal a trietil-szilil-éter előállításával. Ebből az éterből a kuprát-reagens az előbbiekben megadott eljárással állítható elő, mellyel racém lítium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
