174973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-alkil-16-hidroxiprosztánsav-származékok előállítására
5 174973 6 -[(1 -pentinil)-(4-ciklohexil-metil4-metil4)RS(-trietil•szilil-oxi-1 -transz-butenil)-kuprát]-ot kapunk. Ezt a reagenst metil-7-[ 3(RS)-tetrahidropiran-2-il-oxi-5 --oxo-ciklopent-l-en]-heptanoáttal reagáltatva, majd a trietil-szilil- és tetrahidropiran-2-il-védőcsoportok előbbiekben megadott eljárás szerinti lehasításával racém metil -7- [3 ( R)-hidroxi -20-(4-ciklohexil-metil-4-)RS(-hidroxi4-metil-l-transz-butenil)-5-oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot kapunk. A ciklopentángyűrű 3(4)-helyzetében kettőskötéssel rendelkező találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatok a megfelelő 3-hidroxi-vegyületek dehidratálásával. Jellemző példaként, racém metil-7-[3(R)-hídroxi-20-(4)RS(-hidroxi4-metil-1 -transz-oktenil)-5 - -oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot 90%-os ecetsawal melegítve racém metil-7-[2ß-(4)RS(-hidroxi4-metil-l-transz-oktenil)-5-oxo-cildopent-3-en]-la-heptanoátot kapunk. A találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előnyösen az optikailag aktív 3-oxigénezett-5-oxo-ciklopent-l-en-alkanoátok vagy a 3-oxigénezett-5-oxo-ciklopent-l-en-alkenoátok, és az acetilén-alkoholokból származó kuprát-reagensek kapcsolásával, és ezt követően a diasztereoizomerek kromatográfiásan történő elválasztásával állíthatók elő. A 3-oxigénezett-5- -oxo-ciklopent-l-en-alkanoátokat és a 3-oxigénezett-5-oxo-ciklopent-l-en-alkenoátokat optikailag aktív amino-oxi-karbonsawal rezolváljuk, így 2-diasztereomer oximokat kapunk, melyeket kromatográfiával elválasztunk. Az oxim-rész savas kezeléssel történő hasításával egyedi 3(R)- és 3(S)-sztereoizomereket kapunk. így például, ha az előbbiekben leírt eljárásban kiindulóanyagként metil-7 [ 3(S)-hidroxi-5 -oxo-ciklopent-l-en]-heptanoátot és 4-metil-l-oktin-4(RS)-olt alkalmazunk, akkor kromatográfiás elválasztással metil-7-[3(S)-hidroxi-20(4)-S(hidroxi4-metiM-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot, és metil-7- - [ 3 ( S )-hidroxi-2/3-(4)R(-hidroxi4-metil-transz-1 -okte - nfl)-5-oxo-ciklopentán]-la-heptanoátot állítunk elő. A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, melyre példaként szolgál a kiválasztást ingerlő szerekkel, mint hisztaminnal és pentagasztrinnal előidézett gyomorszekréció gátlása, ugyanakkor azzal a meglepő előnnyel rendelkeznek, hogy azok az erős mellékhatások, melyeket a rokonanyagok kifejtenek, itt hiányoznak. Ezen túlmenően a vegyületek a vérlemezek aggregációját gátolják, sőt még fogamzásgátló és hörgőtágító tulajdonságot is mutatnak. A gyomorsavkiválasztást gátló aktivitás meghatározására alkalmazott speciális vizsgálatot a következőkben írjuk le: 13-20 kg súlyú felnőtt, nőstény vadásztacskón denervált Heidenhain-féle izolált gyomorfundust preparálunk. A gyógyulás után, a műtétet követően legalább 4 hét múlva, az állatot körülbelül 20 óra hosszat éheztetjük, majd Pavlov-állásba bekötjük, és az állatnak intravénásán sóoldat-infúziót adunk. A gyomorfundus kiválasztását minden 15 percben összegyűjtjük, majd a térfogatot és a teljes savasságot 0,1 n nátrium-hidroxiddal pH 7,0-ig titrálva, meghatározzuk. Egy 30 perces alapkiválasztást követően a kutyának 1,0 mg/óra dózisban, hisztamin-dihidroklorid-sóóldat-infúziót adunk. Az infúzió térfogatát megközelítőleg 13 ml/óra mennyiségen tartjuk. A hisztamin-infúzió megkezdése után közel 1 órával a gyomorsavkiválasztás állandósul, amikor a tesztvegyületet izoozmotikus foszfátpuffer-oldatban egyszeri intravénás injekcióval, beadagoljuk. A kiválasztást gátló hatás időtartamát meghatározzuk, és az esetleges mellékhatást feljegyezzük. A vegyületeket aktívnak minősítjük, ha a vele történő kezelés után a szekréciós paraméterek szignifikáns gátlása következik be. A találmány a következő példákból részletesen kitűnik. A példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy azok a találmány értelmét és tárgykörét korlátoznák, így a találmányból kitűnő anyagokra és módszerekre vonatkozó bármely módosítás a szakember számára nyilvánvaló. Az infravörös abszorpciós maximumot reciprok centiméterben (cm-1) adjuk meg, melynek meghatározását a közölt oldószerben végezzük. Az NMR spektrumot 60 — vagy 100 MHz-es műszerrel, tetrametil-szilán vonatkozási anyag alkalmazásával, és ppm-ben (5) határozzuk meg. A fajlagos forgatóképesség a nátrium D vonalára, a megadott oldószerre és szobahőmérsékletre vonatkozik. A jelen találmány szerint, a példákban a vegyület nevével sztereokémiái vonatkozásban alkalmazott „racém” kifejezés a megnevezett vegyület racém keverékét és enantiomeijeit jelenti. 1. példa 2,8 g 4-metil-l-oktin4(RS)-ol, 3,5 g trietil-szilil-klorid, 10 ml dimetil-formamid és 3 ml trietil-amin elegy ét visszafolyatás hőmérsékletén 16 óra hosszat melegííjük, majd lehűtjük és éténél hígítjuk. A szerves oldatot ezután egymást követően hígított sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva és hexánnal eluálva 4-metil-l -oktin-4(RS)-ol-trietil-szilil-étert kapunk. NMR spektrum: 52,3. 1,27 g 4-metil-l -oktin-4(RS)-ol-trietil-szilil-éter és 10 ml hexán oldatához nitrogénatmoszférában, mintegy 0 “C hőmérsékleten, toluolos oldatban 4 g 20%-os diizobutil-alumínium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az oldatot részben betöményítjük, majd közel 5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,25 g jódot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet éterrel és sósavval elegyítjük. Az éteres fázist elválasztjuk, egymást követően híg vizes nátrium-szulfit•oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva és hexánnal eluálva tisztítjuk, így 4-metil4-(trietil-szilil-oxi-l-transz-oktenil-jodidot kapunk. NMR spektrum sávjai mintegy 51,15 és 55,95. 2. példa 3,7 g 4-metil4-(RSKtriefil‘sziW"0xi' 1 -transz-oktenil-jodid és 10 ml éter oldatához nitrogénatmoszférában, —60 *C hőmérsékleten, hexán-oldatban 4,7 ml 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
