174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
15 174960 16 ban, mivel a bázis elsődleges feladata a hidrogénatom eltávolítása a hidroxi-benzil-védőcsoport fenolos hidroxilcsoportjáról. A használható bázikus vegyületek közé tartoznak az alkánkarbonsavak alkálifémsói, mint nátrium-acetát és nátrium-2-etilhexanoát; szerves aminok, mint tributil-amin-, trifenil-amin-, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin, piridin és N-metil-morfolin; alkálifém-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid; alkáliföldfém-hidroxidok, mint bárium-hidroxid és kalcium-hidroxid; és alkáli- és alkáliföldfém-hidridek, mint nátrium-hidrid, kálium-hidrid és kalcium-hidrid. Bár az eljárásban szokásosan körülbelül 1 mólekvivalens bázist használunk, bizonyos körülmények között bázis-felesleget alkalmazhatunk. Azokban az esetekben, amikor a kiindulóanyag másik savas funkciós csoportot is tartalmaz, 2 mólekvivalens bázikus vegyületet kell hozzáadnunk. A szakember számára azonban világos, hogy a reakciókörülményeket a penam-mag béta-laktám részének érzékenységét tekintetbe véve kell megválasztanunk és a reakcióközegben feleslegben levő bázist — amely károsítja a béta-laktámot - kerülnünk kell. Ezen eljárás különösen kényelmesen hajtható végre, ha a kindulóanyagot vizes oldószerrendszerben, pH 7,5—9,5 között reagáltatjuk. A C módszer ol>an Ha és Ilb általános képletű vegyületek előállítására hasznos, ahol R1 alcsoportot és R2 és R3 hidrogénatomot, 1-8 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-, 4—9 szénatomszámú l-(alkanoil-oxi)-etil- vagy ftalidilcsoportot jelent. Nagy vonásokban ez a módszer IVa vagy IVb általános képletű vegyületek vagy sóik - ahol R2 hidrogénatomot, alkanoil-oxi-metil-, l-(alkanoil-oxi)-etil-, ftalidil- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot jelent - acilezésből áll, amit szükség esetén proton-akceptor vagy proton-donor oldószerekkel való kezelés követ. A utóbbi kezelés akkor szükséges, ha R2, R3 vagy R5 trialkil-szilil-csoportot jelent. Acilezés céljából a IVa vagy IVb általános képletű vegyületet vagy ezek sóját alkalmas karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk alkalmas oldószerrendszerben. Szokásosan használt aktivált származékok a savhalogenidek, például savkloridok. Jellegzetes acilezési eljárásban körülbelül 1 mólekvivalens savkloridot adunk a IVa vagy IVb általános képletű vegyület oldatához; oldószerként klórozott szénhidrogén, például kloroform vagy metilén-klorid; éter, például tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; észter, például etil-acetát vagy butil-acetát; kis szénatomszámú alifás keton, például aceton vagy metil-etil-keton; vagy tercier amid, például N,N-dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon szolgálhat, —40 *C és 30 “C, előnyösen körülbelül —10 °C és 10 ®C közötti hőmérsékleten, esetleg 1 mólekvivalens savmegkötő reagens, például trietil-amin, piridin vagy nátrium-karbonát jelenlétében. A reakció rövid idő alatt, körülbelül 1 óra alatt végbemegy. Ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, előnyösen a IVa vagy IVb általános képletű vegyület tercier amin-sóját, például trietil-amin-sóját használjuk. IVa vagy IVb általános képletű vegyületek — ahol R2, R3 és Rs hidrogénatomot jelent — acilezésére alkalmas más eljárás szerint a savhalogenidekkel történő acilezéshez vizes oldószerrendszert használunk. Ennél a módszernél - amely hasonló a Schotten-8 Baumann eljáráshoz — a savhalogenidet a kiindulóanyag vízzel vagy víz és más közömbös oldószer elegyével készült oldatához adjuk hozzá környezeti hőmérsékleten és az oldószer pH-ját a hozzáadás előtt, alatt és után 6,0—9,0 között tartjuk. A C módszerben használható más aktivált karbonsavszármazékok a vegyes anhidridek. Ebben az esetben valamely alkalmas karbonsav karboxilát-sóját körülbelül 1 mólekvivalens kis szénatomszámú klórhangyasav-alkilészterrel kezeljük a reakcióra nézve közömbös, sem proton-donor sem proton-akceptor szerves oldószerben, —20 *C és 20 8C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 “C körül. Az eljáráshoz alkalmas sók az alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, és tercier amin-sók, mint trietil-amin-, tributil-amin-, N-etil-piperidin-, N,N-dimetil-anilin-, N-metil-morfolin- és piridinsók; alkalmas oldószer például a kloroform, metilén-klorid, acetonitril, tetrahidrofurán, dioxán és N,N-dimetil-formamid. A kapott vegyes karbonsav-szénsavanhidridet szokásosan in situ használjuk a IVa vagy IVb általános képletű vegyületek acilezésére. Ezt általában úgy hajtjuk végre, hogy az előre elkészített vegyes anhidrid és a IVa vagy IVb általános képletű vegyület oldatait elegyítjük. Ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, különösen célszerű a IVa vagy IVb általános képletű vegyület tercier amin-sóját, például trietil-amin-sóját használni. Az acilezést általában -30 “C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 “C körül hajtjuk végre. A reakció szokás szerint néhány óra alatt teljesen lezajlik. A legtöbb esetben a vegyes anhidridet és a IVa vagy IVb általános képletű vegyületet 1 :1 mólarányban reagáltatjuk. A C módszer más változata szerint a karbonsavat aktív észterré alakítjuk át, amelyet azután a IVa vagy IVb általános képletű vegyülettel vagy sójával kezelünk. Az ilyen célra használható aktív észterek például fenil-észterek, mint p-nitro-fenil- és 2,4,5-triklór-fenil-észterek, tioészterek, mint tiol-fenil- és tiol-metil-észterek; N-hidroxi-észterek, mint N-hidroxi-szukcinimid- és N-hidroxi-ftálimid-észterek. Az észterek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő és az acilezés kényelmes végrehajtása céljából az aktív észtert és a IVa vagy IVb általános képletű vegyületet vagy ennek sóját bipoláris, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerben, mint N,N-dimetil-formamidban, N JM-dimetil-acetanúdban vagy N-metil-pirrolidonban oldjuk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten néhány óráig, például éjszakán át állni hagyjuk, majd a terméket standard módszerekkel izoláljuk. Sok esetben az eljárásban használt aktív észter a megfelelő hidraziddal helyettesíthető. A C módszernek IVa és IVb általános képletű vegyületek acilezésére szolgáló további változata szerint a IVa vagy IVb általános képletű vegyületet karbonsavval reagáltatjuk peptidkötéseket létrehozó bizonyos reagensek jelenlétében. Ilyen reagensek például a karbodiimidek, mint diciklohexil-karbodiimid és l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, alkoxi-acetilének, például acetoxi-acetilén és etoxi-acetilén, és N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidrokinolin. A reakciót alkalmas oldószerben hajtjuk végre, azaz olyanban, amely oldja a reagenseket és nem hat károsan a kiindulóanyagokra vagy a termékre, így például acetonitrilben, N J'í-dimetil-formamidban és N-metil-pirrolidonban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
