174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
17 174960 18 A C módszer fenti leírásához hozzátartozik az a megfigyelés, hogy IVa vagy IVb általános képletű vegyületek acilezési eljárásában az R2, R3 vagy R5 hidrogén-szubsztituensek eredményesen helyettesíthetők trialkil-szilil-szubsztituensekkel. Ezeket a trialkil-szilil-szubsztituenseket azután eltávolítjuk és hidrogénnel helyettesítjük az acilezés végén, egyszerűen úgy, hogy a a terméket proton-donor vagy proton-akceptor oldószerrendszerrel, mint vízzel vagy kis szénatomszámú alkanollal, például metanollal vagy etanollal kezeljük. A kiindulóanyagok könnyű hozzáférhetősége folytán a trimetil-szilil-csoportot előnyben részesítjük. Ez a csoport a IVa vagy IVb általános képletű penamvegyületbe ismert módszerekkel vihető be, így például trimetil-klór-szilánt vagy N-trimetil-szilil-acetamidot használva, Birkofer és Ritter leírása szerint (Angewandte Chemie) International Edition in English) 4, 417—418 és 426, 1965). A penam-mag béta-laktámcsoportjával összeegyeztethető körülményeket kell azonban biztosítani. A C módszerben a szililezett termékeket a IVa és IVb általános képletű vegyületek diklór-di(kis szénatomszámú alkil)-szilánokkal való reagáltatása útján állítjuk elő. A szililezési lépést a szakirodalomban ismert módszerekkel hajtjuk végre (például 1 933 187 számú német szabadalom). Az acilezési reakció után a szililcsoportot proton-donor vagy proton-akceptor oldószerrel, így vízzel vagy kis szénatomszámú alkanollal, például metanollal vagy etanollal kezelve eltávolítjuk. Ezenfelül — szükség esetén — a IVa vagy IVb általános képletű vegyületek — ahol R2, R3 és R5 hidrogénatom — tetrazolgyűrűje különböző egyéb csoportokkal is megvédhető a C módszer acilezési művelete előtt. A védőcsoportot azután acilezés után eltávolítjuk a kívánt mikrobaellenes Ha vagy Ilb általános képletű vegyület felszabadítása céljából, ahol R1 acilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom. Erre a célra számos védőcsoport használható, mint például trifenil-metil-, helyettesített trifenil-metü-, alkoxi-metil-, helyettesített benzil-oxi-metil-, benzil-oxi-metil- és ciano-metil-csoport. Mégis különösen kedvező a trifenil-metü-csoport. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a C módszer fenti variánsa közül nem mindegyik egyformán hatásos vagy kényelmes minden esetben a IVa vagy IVb általános képletű vegyületek acilezése szempontjából. Egy adott változat viszonylagos hatásosságát számos tényező befolyásolja, mint például a IVa vagy IVb általános képletű vegyület pontos szerkezete, a kiindulóanyagok hozzáférhetősége, a reakció mérete, a bevezetendő acücsoport szerkezete és reaktivitása. A gyakorlatban a szakember minden esetben a legalkalmasabb változatot választja ki, tekintetbe véve a lényeges tényezőket. Ezenfelül bizonyos körülmények között további védelem és módosítás szükséges vagy kívánatos, különösen akkor, ha R1 (5) általános képletű csoportot jelent. Például abban az esetben, ha R1 (5) általános képletű csoportot és Q fenoxi-karbonfl-, helyettesített fenoxi-karbonü- vagy indanü-oxi-karbonü- csoportot jelent, a 3 679 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt adlezési eljárás használható. Továbbá olyan lia és üb általános képletű vegyületek előállításakor, melyekben R1 (5) általános képletű csoport, Q karboxilcsoport és R2 fenil-, helyettesített fenü-, heterociklusos és helyettesített heterociklusos csoport, a C módszer hatásos és hasznos acilezőszere a 2-szubsztituált malonsav-prekurzor mono-savkloridja. Ezen mono-savklorid előállítását és használatát a 788 928 számú belga szabadalom írja le. Abban az esetben, ha R1 (5) általános képletű csoport; és Q bázikus, primer vagy szekunder aminocsoportot jelent vagy ilyet tartalmaz, a kiindulási karbonsav aminocsoportját meg kell védeni, az illető sav karboxücsoportjának aktiválása előtt. Az aminocsoport megvédése után a karboxücsoportot ak tiváljuk, az acüezést a C módszer alatt leírt eljárások egyikével elvégezzük és ezután a védőcsoportot eltávolít va megkapjuk a mikrobaellenes penamvegyületet. Erre a célra számos védőcsoport használható, melyeket a szakirodalomban aminocsoportoknak peptidszintézis alatti megvédésére írnak le. Különösen alkalmasnak bizonyult a benzü-oxi-karbonü-csoport, melynek használatát Doyle és munkatársai írják le (J. Chem. Soc. (London), 1440, 1962), és a kiindulási aminosav béta-dikarbonü vegyülettel való reagáltatása útján kapott enaminok, Dane és Dockner leírása szerint (Angewandte Chemie (International edition in English), 3, 439, 1964; Chemische Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 98, 789, 1965). Egyéb védőcsoportok használatát Greenstein és Winitz („Chemistry of the Amino Acids”, John WUey & Sons, Inc., New York/London, 1961, 882-922 oldal). Bizonyos körülmények között, amikor Q bázikus aminocsoportot jelent vagy ilyet tartalmaz, különösen értékes módszer a savklorid-hidrokloriddal végzett acüezés. A savklorid-hidroklorid előállítása és az acüezés végrehajtása a 2-amino-2-fenil-acetü-klorid-hidroklorid előállítására, ületve a 6-amino-pemcülánsav ezt követő acilezésére leírt módszerrel történhet (amerikai egyesült államokbeli 3 140 282 számú szabadalom). A D módszer olyan Ha és Ilb általános képletű vegyületek előállítására használható, ahol R1 acücso portot és R2 és R3 alkanoil-oxi-metU-, l-(alkanoü-oxi)-etü- vagy ftalidil-csoportot jelent. A módszer szerint a megfelelő Ha vagy Ilb általános képletű vegyületet — ahol R1 acücsoport és R2 és R3 hidrogénatom - alkanoil-oxi-metil-, l-(alkanoü-oxi)-etü- vagy ftalidil-halogeniddel alkilezzük. Ebben az összefüggésben a „halogenid” megnevezés alatt jodid, bromid és klorid értendő. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a Ha vagy Ilb általános képletű vegyület — ahol R2 és R3 hidrogénatom — tetrazolát-sójái alkalmas poláris szerves oldószerben, mint NJs'-dimetü-formamidban oldjuk és körülbelül 1 mólekvivalens alkanoü-oxi-halogenidet adunk hozzá. A kiindulóanyag sói szokásosan alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, és tercier aminsók, mint trietil-amin-, N-etü-piperidin-, N,N-dimetii-aniIin- és N-metil-moiíolin-sók. A reakciót általában környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre; a teljes végbemeneteléhez szükséges időt számos tényező befolyásolja, így a reakciós partnerek koncentrációja és a reagensek aktivitása. A halogén-komponensek tekintetében a jodid gyorsabbal! reagál a bromídnál, a bromid viszont gyorsabban reagál a kloridnál. Ezért klórvegyület használata esetén szokás 1 mólekvivalens alkálifémjodidot is hozzáadni a reakcióelegyhez. Ennek hatására a reakció meggy or - sül: feltehetően halogén-csere jön létre és így in situ bizonyos mennyiségű reakcióképesebb jódvegyület 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
