174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
13 174960 14 Még további alkalmas tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoport a k általános képletű csoport, ahol W fenil-, szubsztituált fenil-, furil-, szubsztituált furil-, tienil- vagy szubsztituált tienilcsoport és W hidrogénatom, alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, furil-, szubsztituált furil-, tienil- vagy szubsztituált tienilcsoport. Ha W fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot és W’ hidrogénatomot, alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, a védőcsoport hidrogenolízissel eltávolítható. A védőcsoport trifluor-ecetsavban szolvolízds útján is eltávolítható, ha a W és W’ szubsztituensek együttes hatása a képződő L általános képletű karbóniumiont a kívánt mértékben stabilizálja. E védőcsoport számára különösen alkalmas konfiguráció a h és i általános képletű csoport, ahol R4 és R*7 hidrogénatomot, hidroxil-, nitrocsoportot, fluor, klór, bróm-, jódatomot, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, 2—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, formil-oxi-, 2—7 szénatomszámú alkoxi-metoxi-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent; R18 hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilvagy fenilcsoport: R19 és R2 0 hidrogénatom vagy metilcsoport és X oxigén- vagy kénatom. A szakember előtt világos, hogy a (W—CH—W’)+ karbóniumion stabilizálására a fentebb megadott jelentésű W és W* szubsztituensek más csoportokkal is helyettesíthetők. Tetrazolil-penam-nitrogén-védőcsoportként használható még a fenacil- vagy szubsztituált fenacilcsoport is. Az ilyen csoportok nukleofil reagenssel, mint tiofenoxiddal el távolíthatók. Jellemző fenacilcsoport az m általános képletű csoport, ahol R21 hidrogénatomot, nitrocsoportot, fluor-, klór-, brómatomot vagy fenilcsoportot jelent. A következőkben számos módszert írunk le részletesen a találmány szerinti mikrobaellenes vegyületek előállítására. Kényelmi okokból ezeket A, B, C, D E és F módszerként jelöljük meg. Az A, B és F módszer a penam-tetrazolil-védőcsoportok eltávolítására vonatkozik, a C módszer az R’ szubsztituenst létrehozó acilezésre, a D módszer a tetrazolgyűrű alkilezésére vonatkozik, az E módszer a C módszerhez kapcsolódik és az acilezési reakcióterméket módosítva más acilszármazékokat állít elő. Megjegyzendő, hogy egy bizonyos termék előállítására e módszerek közül kettő vagy több is használható. Például az A módszer alkalmas valamely védőcsoportnak közbenső termékekről való eltávolítására; ezt követi a C módszer acilezése az E módszerben közölt módosítással vagy anélkül, majd acilezés a D módszerrel. Az adott módszer vagy reakciósorrend megválasztását csak a vegyületek ismert jellemzői és a végbemenő folyamatok határozzák meg. Az A módszer alkalmas olyan Qa és Ilb általános képletű vegyületek szintetizálására, ahol R1 acilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom. A módszer tartalmazza az I általános képletű vegyületek hidrolízisét, mely vegyületekben R1 acilcsoport és R2 h általános képletű csoport. A h általános képletű csoportban R4 és R1 7 hidrogénatom, hidroxil-, nitrocsoport, fluor-, klór, bróm-, jódatom, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-, formil-oxi-, 2—7 szénatomszámú alkoxi-metoxi-, fenil- vagy ben zil-oxicso port. A kiindulóanyag olyan megfelelő IVa általános képletű vegyidet acilezésével állítható elő, melyben R® hidrogénatomot vagy az alkilrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot jelent, R2 pedig a fentebb megadott jelentésű. Az acilezés az alább leírt C módszerrel hajtható végre. A szakirodalomból ismert, ilyen jellegű átalakításokra alkalmas számos eljárással végrehajtható a reakció, például Augustine, „Catalytic Hydrogenation”, Marcel Dekker, Inc., New York, 165, 139—142. oldal szerint. A körülmények megválasztásánál azonban tekintettel kell lennünk a penam-mag béta-laktám-részére. Különösen alkalmas az a módszer, amely szerint a reagensek közömbös oldószenei, például metanollal, etanollal, etü-acetáttal vagy vízzel, vagy ezen oldószerek elegyével készített oldatát katalizátor, mint 10% Pd/szén jelenlétében, hidrogénatmoszférában rázzuk vagy keverjük. A katalizátor mennyisége a penam-kiindulóanyagra számítva szokásosan 10—100 súly% és a hidrogénnyomás 1 — 100 atm között változhat. Környezeti hőmérsékleten a reakció néhány óra alatt végbemeny. A B módszer olyan Ha és Ilb általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, ahol R1 acilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom. E módszer szerint lia általános képletű vegyületet — ahol R1 acilcsoport és R2 h általános képletű csoport, mely utóbbiban R4 és R17 közül legalább az egyik szubsztituens 2- vagy 4-helyzetű hidroxücsoport — bázissal kezelünk. A kiindulóanyag hidrogenolízissel állítható elő a megfelelő vegyületből, ahol az R4 vagy R1 7 szubsztituens jelentésének megfelelő hidroxdcsoportok benzil-éterek formájában védettek. Az A módszernél leírt eljárások kényelmesen hajthatók végre. így az A módszerről közvetlenül áttérhetünk a B módszerre, vagy ha a hidrogenolízist bázis jelenlétében hajtjuk végre, a B módszer a hidrogenolízissel együtt folyhat le. A hidrogenolízis bizonyos körülményei között a penamvegyület képződését - melyben R2 hidroxi-benzil-csoport — közvetlenül követi a hidroxi-benzil-csoport hidrogenolitius eltávolítása és így olyan Ha vagy Ilb általános képletű vegyület jön létre, ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent. A B módszer szerinti reakció során a kiindulóanyagot alkalmas oldószerben oldjuk, majd körülbelül mólekvivalens mennyiségű bázist adunk hozzá környezeti hőmérsékleten vagy valamivel ez alatt. A reakció szokásosan néhány perc alatt végbemegy. E reakció számára azok az oldószerek alkalmasak, melyek a kiindulóanyagokat oldják, de egyébként közömbösek. Ilyen oldószerek például észterek, mint etil-acetát és butil-acetát; kis szénatomszámú alifás ketonok, mint aceton és metil-etil-keton; klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilén-klorid és 1,2-diklór-etán; és kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol és etanol; és tetrahidrofurán. Bázikus vegyületek széles köre használható az eljárás-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
