174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
83 174960 84 Lábjegyzet a VI. táblázathoz 1. E vegyület legkisebb gátló koncentrációját Staphylococcus aureus törzzsel szemben határozzuk meg. 2. A kiindulóanyag 6-(2-[2-bróm-acetamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam. 3. A kiindulóanyag 6-(2-[2-klór-acetamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam. 52. példa 6-( 2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-[l -pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penam és 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-ü)-penam 10,0 g (0,0264 M) 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-nátriumsó és 105 ml aceton szuszpenziójához keverés közben 2,6 ml 25% vizes nátrium-jodid-oldatot, majd 4,35 g (0,029 M) klór-metil-pivalátot adunk. Az elegyet 4,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük környezeti hőmérsékletre. Ezután az elegyhez 100 ml vizet adunk, és a képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk és bepároljuk. 6,3 g fehér habot kapunk. A vegyület legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,2 Mg/ml. A fehér habot újraoldjuk kevés kloroform/etil-acetát 80:20 elegy ben és 180 g szilikagélből készített oszlopra visszük fel. Az oszlopot kloroform/etil-acetát 80:20 eleggyel eluálval frakciókat szedünk. Minden frakció 700 csepp oldószerből áll. Az 55-95. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 2,03 g 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penamot kapunk. IR (KBr lemez): 1785, 1760 és 1515 cm-1. NMR (DMSO-d*/DjO): 7,50 ppm (s, 5H), 6,70 ppm (s, 2H), 6,00-5,60 ppm (m, 2H), 3,85 ppm (s, 2H), 1,65 ppm (s, 3H), 1,36 ppm (s, 9H) és 1,20 ppm (s, 3H). A 100-164. frakciót egyesítve és vákuumban bepárolva 0,80 g 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l{pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il-)-penamot kapunk. IR (KBr lemez): 1780, 1760, 1670 és 1515 cm'1. NMR (DMSO-d*/D20): 7,50 ppm (s, 5H), 6,80 ppm (s, 2H), 6,50 ppm (s, 2H), 5,60 ppm (s, 1H), 3,85 ppm (s, 2H), 1,75 ppm (s, 3H), 1,36 ppm (3,9H) és 1,34 ppm (s, 3H). 53. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penam 0,932 g (7,21 mM) kinolin 8,0 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 0,840 g (4,05 mM) foszfor-pentakloridot adunk. A szuszpenziót lehűtjük -15*C-ra, majd 1,81 g (3,84 mM) 6-(2-fenil-acetamido ) - 2,2-dimetil-3-( 2-[pivaloil-oxi-metü]-tetrazol-5 -ü)-penamot adunk hozzá. A keverést 30 percig körülbelül —5 *C-on folytatjuk, majd hozzáadunk 2,15 g (35,7 mM) n-propanolt. A keverést körülbelül —5 *C-on 30 percig folytatjuk, majd 25 ml izopropü-éter/aceton 90:10 elegyet, majd közvetlenül utána 6,02 ml vízben oldott 1,35 g nátrium-kloridot adunk hozzá. A hőmérséklet 15 *C-ig emelkedik, majd újra -15eC-ra csökkentjük. A képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 1,33 g (88% kitermelés) 6-amino-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penam-hidrokloridot kapunk. IR (KBr lemez): 1785 cm-1 (béta-laktám) és 1750 cm-1 (észter). NMR (DMSO-dé): 6,70 ppm (s, 2H, pivaloil-oxi-metilén lüdrogének), 5,75 ppm (d, 1H, C—5 hidrogén). 5,50 ppm (s, 1H, C-3 hidrogén), 5,70 ppm (d, 1H, C-6 hidrogén), 1,75 (s, 3H, C—2 metil-hidrogének), 1,20 ppm (s, 9H, t-butil hidrogének) és 1,10 ppm (s, 3H, C—2 metil-hidrogének). 54. példa 6 - A mino-2,2-dimetil-3-( 1-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penam A fenti vegyületet hidroklorid-só alakjában állítjuk elő 90% kitermeléssel, 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l-[pivaloil-oxi-metil]-tetrazol-5-il)-penamból kiindulva, az 53. példa módszerét használva. IR (KBr lemez): 1780 cm'1 (béta-laktám) és 1740 cm'1 (észter). NMR (DMSO-d6): 6,71 ppm (s, 2H), 5,88 ppm (s, 1H), 5,83 ppm (d, 1H), 5,20 ppm (d, 1H), 1,80 ppm (s, 3H), 1,20 ppm (s, 9H), 1,16 ppm (s, 3H). 55. példa 6-(D-2-Amino-2-[p-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-ox-metil]-tetrazol-5-il)-penam 2,87 mg (1,0 mM) nátrium-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-D-2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetát (Long és munkatársai, J. Chem. Soc. (London), Part C, 1920 (1971)), 1 csepp N-metil-morfolin és 6 ml etü-acetát szuszpenziójához keverés közben, —15*C-on 0,97 ml (1,03 M) klórhangyasav-etilésztert adunk. A keverést -15 8C-on 30 percig folytatjuk. Ezután az elegyet hozzáadjuk 390,5 ml (1,0 mM) 6 -a m i n 0-2,2-dimetil-3-(2 -[ pivaloil-oxi-metil ]-tetrazol-5-il)-penam-hidroklorid és 101 mg (1,0 mM) trietil-amint tartalmazó 2 ml etil-acetát előre lehűtött (-15 *C) szuszpenziójához. A reakcióelegyet -15 *C-on 1 óráig, majd további 1 óráig keverjük. Az etil-acetátot vákuumban lepároljuk és a kapott fehér csapadékot 10 ml víz/tetrahidrofurán 1 :1 elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra és a pH-t 2,1-re állítjuk be. A szuszpenziót 0 *C-on 45 percig keverjük és a 2,1 pH fenntartása céljából szükség esetén további savat adunk hozzá. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk és a visszamaradt vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éténél eldörzsölve 425 mg (81% kitermelés) 6-(D-2-amino-2-[p-hidroxi-fenfl]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(2-[pivaloil-oxi-metfl]-tetrazol-5-il)-penam-hidrokloridot kapunk. IR (KBr lemez): 1780 cm-1 (béta-laktám), 1755 cm'1 (észter) és 1682 cm'1 (amidl). NMR (DMSO-dé): 7,09 ppm (q, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 42
