174960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-tatrazolil-penám-származékok előállítására
85 174960 86 4H, aromás hidrogének), 6,59 ppm (s, 2H, pivalod-oxi-metilén), 5,52 ppm (m, 2H, C—5 és C—6 hidrogének), 5,22 pmm (s, 1H, oldalláncbeli metán hidrogén), 5,00 ppm (s, 1H, C—3 hidrogén), 1,47 ppm (s, 3H, C-2 metil hidrogén), 1,07 ppm (s, 9H, terc-butil-hidrogének) és 0,96 ppm (s, 3H, C-2 metil hidrogének). A vegyidet legkisebb gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes törzzsel szemben 0,39 pg/ml. 56. példa 6-(D-2-Amino-2-[p-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l-[pivaloU-oxi-metU]-tetrazol-5-il)-penam A címben megnevezett vegyidet hidrokloridját 50% kitermeléssel állítjuk elő 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[pivalod-oxi-metü]-tetrazol-5-ü)-penamból kiindulva, az 55. példa eljárását használva. IR (KBr lemez): 1780 cm-1 (béta-laktám) és 1680 cm-1 (amid I). NMR (DMSO-d6): 7,09 ppm (q, 4H), 6,55 ppm (s, 2H), 5,61 ppm (m, 3H), 5,06 ppm (s, 1H), 1,55 ppm (s, 3H), 1,10 ppm(s, 3H), 1,10 ppm(s, 9H)és 1,03 ppm (s, 3H). 57. példa 6 -( 2 - F e n il-acetamido)-2,2-dimetil-3-( 1 -[ 2 H1 -acet - oxi-etd ]-tetrazol-5-ü)-penam 6-( 2-F enil-acetamido)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolü)-penam-nátriumsót az 52. példa eljárásával 1-acetoxi-etil-kloriddal reagáltatva a címben megnevezett vegyületet kapjuk izomerkeverék formájában; olvadáspont 55-70 C. IR (KBr lemez): 1780,1770,1670 és 1515 cm '. NMR (CDCI3): 7,20 ppm (6H), 6,25 ppm (m, 1H). 5,75-5,40 ppm (m, 2H), 5,20 ppm (s, 1H), 3,60 ppm (s, 2H), 2,00 ppm (s, 6H), 1,45 ppm (s, 3H) és 0,95 ppm (s, 3H). 58. példa 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l-[2]-[3-ftalidd ]-tetrazol-5 -d)-penam 6 -( F e n d -acetamido)-2,2-dimetü-3-(5 -tetrazold)-penam-nátriumsót az 52. példa eljárása szerint 3-bróm Raliddal reagáltatva a címben megnevezett vegyidetet állítjuk elő izomerkeverék formájában; olvadáspont 70-85 *C, kitermelés 91%. IR (KBr lemez): 1785, 1675 és 1500 cm-1. NMR (CDC13): 8,05-7,10 ppm (9H), 6,550—6,20 ppm (m, 2H), 5,80 ppm (m, 2H), 5,20 ppm (m, 1H), 3,60 ppm (s, 2H) 1,60 ppm (s, 3H) és 1,00 ppm (s, 3H). 59. példa 6-(2-Fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l-{4-benzil-oxi-benzü ]-tetrazol-5-ü)-penam 189 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(l-[4-benzil-oxi-benzd ]-tetrazol-5-il)-penam 4 ml kloroformmal készidt oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten 0,038 ml piridint, majd 0,057 ml fend-acetil-kloridot adunk. A keverést 44 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 25 ml kloroformmal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék 209 mg (86% kitermelés) 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-3-(l-[4-benzil-oxi-benzil]-tetrazol-5-d)-penam. NMR (CDC13): 7,50-6,70 ppm (m, aromás hidrogének), 6,4 ppm (d, amid hidrogén), 5,80-5,20 ppm (m, benzil hidrogének és C—5 és C—6 hidrogének), 5,10 ppm (s, C—3 hidrogén), 5,05 ppm (s, benzd hidrogének), 3,60 ppm (s, fend-acetil-metilén hidrogének), 1,30 ppm (s, C-2 metil hidrogének) és 0,85 ppm (s, C—2 metd hidrogének). 60. példa 6 -( 2 - F e n i 1 -acetamido)-2,2-dimetü-3-(5-tetrazolü)-penam 2,4 g 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolÜ)-penam 50 ml kloroformmal készidt oldatához keverés közben 4,2 ml trietil-amint adunk. A keverést 15 percig folytatjuk és a kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 2,16 g trimetü-szild-kloridot. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Környezeti hőmérsékletre lehűtve kloroformos oldat formájában a 6-amino-2,2-dimetil-3- -(5-tetrazolil)-penam bisz-trimetil-szild-származékát állítjuk elő. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és keverés közben, cseppenként 1,72 g fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtést megszüntetve a keverést 1 óráig környezeti hőmérsékleten folytatjuk. A kloroformot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva nyers 6-(feno x i - ac e t a mi d o )-2,2-dimetd-3-(5-tetrazold)-penamot kapunk. 61. példa 6 -( D- 2 - A m ino-2-[hidroxi-fenU ]-acetamido)-2,2-dimetd-3-(5-tetrazolil)-penam-káliumsó 1,94 g 6-(D-2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 100 ml metanollal készidt és -30 ®C-ra lehűtött oldatához keverés közben, cseppenként 5 ml IN metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 0 *C-ra hagyjuk felmelegedni és keverés közben, cseppenként 700 ml éterhez adjuk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és nagyvákuumban szárítjuk. 1,65 g (76% kitermelés) címben megnevezett vegyidetet kapunk; olvadáspont 185 *C (bomlás). Ha megismételjük a fenti eljárást, de kálium-hidroxid helyett ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-hidroxidot használunk, a termék 6-(D-2-amino-24- -hi d r o x i -fend-acetamido)-2,2-dimetil-3-( 5 -tetrazolü)-penam. 62. példa 6-( D -2-Amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dim e til-3-(5- -tetrazolil)-penam-hidroklorid 50 mg 6-(D-2-amino-2-fenü-acetamido)-2,2-dimetü-43 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
