174949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(aminoalkiltio)-indol-vegyületek előállítására
3 174949 4 A (III) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi három reakcióval állíthatjuk elő. Először, abban az esetben, ha n=l, valamely (VIII) általános képletű megfelelő 3-indoliltiolt egy (IX) általános képletű aziridinnel reagáltatunk, ahol X, Ri, R2, R3 jelentése az előzőekben megadott. A reakciót valamely megfelelő rövidszénláncú alkanolban, amelyeket az előzőekben már említettünk, hajtjuk végre. Előnyösen sztöchiometrikus mennyiségeket, használunk és reakció közben hűtjük az elegyet, különösen a két reakciópartner összekeverése során alkalmazunk hűtést. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a reakciót hagyjuk lejátszódni. Jóllehet a hőmérsékletnek nincs döntő szerepe, célszerű emelt hőmérsékleten dolgozni a reakciósebesség növelése érdekében. Másodszor: abban az esetben, ha n értéke 1 vagy 2, valamely (V) általános képletű megfelelő nátrium-3-indoliltiolátot vizes bázisban egy (X) általános képletű megfelelő klóralkilamin-hidrokloriddal reagáltatunk, a képletekben X, Rt, R2 és R3 jelentése a fenti. Előnyös, ha a hidroklorid-sót egy mól felesleges mennyiségű bázissal, előnyösen magával a 3-indoliltioláttal, semlegesítjük, de sztöchiometrikus mennyiségek is használhatók. Szobahőmérséklet szintén előnyös, de emelt hőmérséklet növeli a reakciósebességet, bár a hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége. Harmadszor: abban az esetben, ha n értéke 2 vagy 3 R3 hidrogénatom, valamely (XI) általános képletű megfelelő indol-3-iltioalkilnitrilt redukálunk. ahol X, Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott és n jelentése 1 vagy 2. A redukálószer diborán, lítiumalumíniumhidrid/alumíniumklorid vagy hasonlók. A reakciót valamely előzőekben leírt megfelelő közömbös szerves oldószerben vitelezzük ki és a redukálószert nagy feleslegben alkalmazzuk. A hőmérséklet nem játszik döntő szerepet. Szobahőmérséklet előnyös ugyan, de a reakciósebesség növelése érdekében emelt hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A redukálószer feleslegét ásványi savval (diborán) vagy bázissal (lítiumalumíniumhidrid/alumíniumklorid) elbontjuk és a terméket savaddíciós sóként vagy szabad bázisként kapjuk. A (III) általános képletű vegyületeket szabad bázisként különítjük el a szintéziseknél valamely ismert módszerrel. A szabad bázisokat ezt követően valamely terápiásán aktív nem-toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az alábbiakban ismertetjük a reflexkiváltó tachikardiás kísérlet és az artriális antiaritmiás kísérlet részleteit, melyekben a III általános képletű vegyületek hatásosaknak bizonyultak. Reflexkiváltó tachikardiás kísérlet Bilaterális1 vagus-átmetszést végzünk érzéstelenített kutyánál [az érzéstelenítést tiopentalnátrium i.v. beadásával végezzük és a-klóralóz (60 mg/kg) ezt követő i.v. befecskendezése útján tartjuk fenn]. Két adag aminofillint (5 mg/kg i.v.) adunk be 15 perces időközökben. Az aminofillin vérnyomáscsökkentő hatása aktiválja a sinus car oticus baroreceptorait, majd ezt követően izgatja a szimpatikus idegrendszert, ez pedig reflexnövekedést okoz a szív-frekvenciában. Tizenöt perccel később a második adag aminofillint, mint vizsgálandó vegyületet beadjuk intravénásán és a szív-frekvenciát 30 perces időszakaszon keresztül feljegyezzük. Azokat a vegyületeket, amelyek legalább 18 sinus pulzus nagyságú szív-frekvencia-csökkentő hatást mutatnak 5 percen át, hatásosaknak tekintjük. Ilyen vegyületek angina pectoris kezelésére használhatók, mivel a szív-frekvencia szívizom oxigénfogyasztásának fontos meghatározója. Atriális antiaritmiás kísérlet: egy érzéstelenített kutyának a jobb szivpitvarát (az érzéstelenítést a reflexkiváltó sinus tachikardiás kísérletnél leírt módon végezzük) jobb mellkasfelmetszés és a szívburok retrakciója útján szabaddá tesszük. Szívpitvari remegést, amelyet szabványos végtagelvezetéssel (II) határozunk meg, két csepp 10%-os acetilkolin-oldatnak a szívpitvarra való rávitelével idézünk elő és ezután a szívpitvart egy tompa spatulával ütögetjük. A remegés idejét mérjük. Két ellenőrző vizsgálatot végzünk 15 perces időközökben. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adjuk be a következő ingerlés után tíz másodperccel. A vegyületet akkor fogadjuk el hatásosnak, ha a remegési időt legalább 50%-al csökkenti. A vizsgálati módszert részletesen az alábbi irodalmi helyen ismertetik: Experentia, 29, 1449 (1973). Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű megfelelő vegyületet, ahol X, Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott, vizes nátriumhidroxid-oldattal reagáltatunk. Ezt a reakciót, valamint a (VIII) általános képletű vegyületek előállítását R.L.N. Harris írja le a Tetrahedron Letters, 4465 (1969) irodalmi helyen. A (VIII) általános képletű vegyületek prekurzorainak az előállítását pedig C.E. Blades és A.L. Wilds szerzők írják le a Journal of Organic Chemistry, 21, 1013 (1956) folyóiratban. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XVIII) általános képletű megfelelő indolt tiokarbamiddal reagáltatunk oxidálószer jelenlétében. Előnyös, ha az indolt, a tiokarbamidot és az oxidálószert sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. Az oxidálószer például jód/káliumjodid, hidrogénperoxid, káliumpeijodát, nátriumhipoklorit és egyéb ilyen anyag lehet. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet, emelt hőmérséklet vagy visszafolyatási hőmérséklet lehet. Oldószerként víz, rövidszénláncú alkanol, éter (például dietiléter, tetrahidrofurán), glikol és hasonlók jöhetnek számításba. A reakció lejátszódása után a keletkezett reakcióterméket tömény, erős bázissal (például vizes nátriumhidroxiddal) kezeljük, előnyösen melegítés közben és így az (V) általános képletnek megfelelő vegyületekhez jutunk. A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű megfelelő vegyületet, amely egy N-helyettesítetlen vegyület, valamely előzőekben leírt megfelelő közömbös szerves oldószerben egy alkalmas RjW álta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
