174940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxialkilaminok amino-ketonokká történő átalakítására
3 174940 4 Az a- és ß-komponensek elválasztását, az a-frakció rezolválását és az a-d-enantiomer észterezését ezt követően a már említett módszer szerint végzik. Az ismertetett reakciósorokból látható, hogy a ß-dl-diasztereoizomerek és az a-l-izomer jelentős mennyisége haszontalan melléktermék, amelyek keletkezése az oka a fájdalomcsillapító hatású anyag kis összhozamának. Gyakorlatilag mind az a), mind a b) reakciósoron bemutatott eljárás hozama 40% és 45% között mozog. Nagyobb hozamok (mintegy 60%) az a) reakcióvázlat szerinti módszert követő sztereoszelektív szintézissel kaphatók, amelyekben már a kiindulási anyag a megfelelő optikailag aktív izomer [Pohland és munkatársai, J. Org. Chem. 28, 2483 (1963)]. Egyes esetekben a kis százalékos hozamok súlyos nehézségeket okoznak mind a hulladékanyag eltávolítása, mind az előállítási költségek vonatkozásában, különösen ipari méretű előállítás esetén. A 3 912 755 sz. USA-beli szabadalmi leírás az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek alkáli- vagy alkáliföldfémoxidokkal, -fenoxidokkal, -naftoxidokkal, -hidroxidokkal vagy -hidridekkel végzett oxidációját ismerteti, a kitermelési értékek lényegesen alacsonyabbak. Munkánk során új és hasznos eljárást dolgoztunk ki, amely lehetővé teszi a nem kívánt a-1- és /3-dl-l ,2- - d i f e n i 1 - 2-hidroxi-3-rö vidszénláncú-alkil-3-hely ette sített-amino-1-propánon melléktermékek hasznosítását a kiindulási l-fenil-2-rövidszénláncú-alkil-3-helyettesített-amino-l-propanonok 85%-nál nagyobb hozammal és kis ráfordítással való átalakítás útján. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a kiindulási aminobutanolokat megfelelő oxidáló szerrel kezeljük savas közegben. Amennyiben optikailag aktív aminobutanolokat használunk, a megfelelő oxidációs termékeket könnyen racemizálhatjuk oly módon, hogy azokat vizes ásványi savas oldatokban visszafolyatás közben melegítjük. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően (I) általános képletű a-1- és /3-dl-ammobutanolokat szelektív módon nagy kitermeléssel (II) általános képletű aminoketonokká oxidálunk oly módon, hogy azokat valamely erős oxidáló szerrel, savas közegben szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Gyakorlati célokra az oxidálószer, megfelelő szelektív körülmények között, felszakítja azt a C-C kötést, amely a benzilgyököt ahhoz a csoporthoz köti, amelyről leszakadva ez benzoesavat vagy benzaldehidet ad (azonnal benzoesawá alakul a felesleges oxidálószer hatására), a megmaradó rész pedig minden további bomlás nélkül (II) általános képletű aminoketont eredményez. A reakció végén a benzoesavat szokásos módon eltávolítjuk vagy az oxidálószer egy részének a megóvása érdekében a benzaldehidet vízgőzdesztillációval kiűzzük a reakcióelegyből még mielőtt a benzoesav további oxidációja megtörténne. (A benzil-csoporttól megfosztott vegyületet a (lia) általános képlet mutatja.) A megfelelő oxidáló szerek hatértékű krómszármazékok, így például az alkálifémkromátok és -bikromátok, krómsavanhidrid, kromilacetát, kromilklorid és a piridinium-klórkromát. A legmegfelelőbb reakciókörülmények, így a hőmérséklettartomány, az oxidálószer és a butanol aránya, az oldószer és a savas közeg, az alkalmazott oxidálószertől függően tág határok között változik. A találmány egy előnyös változatának megfelelően, a mólarány a CrVI vegyület és a butanol között 0,6 és 4 között mozog. A legmegfelelőbb oldószerként vizet használunk, savas közegként pedig ásványi savakat vagy rövidszénláncú alifás karbonsavakat (amelyek oldószerként is szolgálhatnak) alkalmazunk előnyösen. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklettől 150 °C-ig terjed, előnyösen 20 °C és 110 °C között van. A sav koncentrációja tág határok között változhat anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a végső hozamokat. Abban az esetben azonban, ha ásványi savval magas hőmérsékleten dolgozunk, általában előnyös, ha az ásványi sav koncentrációját 60% alatt tartjuk annak érdekében, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, így a (3-helyzetű eliminációt, az átrendeződést és a bomlást. A reakcióidő 1 és 24 óra között változik a választott oxidálószertől és más fizikai-kémiai reakciókörülményektől függően. A következő példák a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait mutatják be és az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett megoldásokra. 1. példa 0,2 mól a-l-l,2-difenil-2-hidroxi-3-metil-4-dimetilaminobután 100 ml híg kénsawal készített oldatát 50 °C-ra melegítjük és cseppenként hozzáadjuk 0,21 mól nátriumbikromát 150 ml 50%-os kénsawal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet három óra hosszat 100—105 °C-on melegítjük és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A képződő benzoesavat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet híg ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és utána etiléterrel extraháljuk, majd a kivonatot szárazra pároljuk. Ily módon 36,5 g dl-l-fenil-2-metil-3-dimetilamino-l-propanont kapunk. Kitermelés 95%, fp. 120—125 °C/0,8 Hgmm. 2. példa 71 g a-l-l,2-difenil-2-hidroxi-3-metil-4-dimetilaminobután 1500 ml jégecettel készített oldatát 45-50 *C-on tartjuk 110 g krómsavanhidrid fokozatos hozzáadása során. Ezután a’ reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, utána 1500 ml vízbe öntjük és 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot etiléterrel extraháljuk és utána a szerves kivonatot szárazra pároljuk. Dy módon 45,5 g d-l-fenil-2-metil-3-dimetilamino-l-propanont kapunk. [a]o (1% HC1 0,1 n) = +49,4°. Kitermelés 94%. 3. példa 0,14 mól nátriumbikromát 110 ml 50%-os kénsavval készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,2 mól a-1-1,2-difenil-2-hidroxi-3-metil-4-dimetilaminobután 110 ml híg kénsawal készült oldatához, miközben a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük. A reakció folyamán benzaldehidet és kis mennyiségű benzoesavat távolítunk el a reakcióelegyből vízgőzdesztillációval. Ezután a reakciómasszát az előző pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
