174927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzazolilalkil-4-hlyettesített-piperidin-származékok és ilen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
7 174927 8 káljuk. például a nitrovegyületet naszcens hidrogénnel reagáltatva, vagy egy alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés útján (lásd az I reakcióvázlatot). Az itt kiindulási anyagként használt XXV11 általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok egy XI általános képletű alkoholból kiindulva és ennek hidroxilcsoportját a korábban ismertetett módon kilépőcsoporttá alakítva. A IV és V általános képletű kiindulási vegyületek ismereteink szerint új vegyületek. A fentiekben ismertetett reakciók mindegyike esetében a legelőször alkalmazott kiindulási vegyületek ismertek és a szakirodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók, éspedig egy alkalmas savval végzett kezelés útján. Az e célra alkalmazható szervetlen savak közül megemelítjük a halogén-hidrogéneket, például a hidrogén-kloridot vagy a hidrogén-bromidot, továbbá a kénsavat, salétromsavat és a foszforsavat. Az e célra alkalmazható szerves savak közül megemlíthetjük például az ecetsavat, propionsavat, 2-hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, propándikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3- -propántrikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2-propénkarbonsavat, cv-hidroxi-benzecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat vagy a 4-amino-2-hidroxibenzoesavat. Alternatív módon egy savaddíciós sóból a szabad bázisos forma egy bázissal végzett kezelés útján felszabadítható. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik erős neuroleptikus aktivitást mutatnak. Ezen aktivitásukat azok a kísérleti eredmények igazolják, amelyeket két különböző kísérleti módszer, éspedig a patkányokon végzett kombinált apomorfin-triptamin- és norepinefrin-teszt, továbbá a kutyákon végzett apomorfin-teszt közül legalább az egyikben kaptunk. A kísérleteket az alábbiakban ismertetett módon végeztük el és az itt kapott adatokat az alábbi I., II. és III. táblázatban foglaltuk össze. Természetesen nem kívánjuk a táblázatokban 5 felsorolt vegyietekre korlátozni a találmány oltalmi korét, hiszen ezek pusztán csak illusztratív jellegűek. A) Kombinált apomorfin-triptamin- és norepinefrin-teszt patkányokon. 10 Az ebben a tesztben használt kísérleti állatok Wistar-fajtájú kifejlett hím patkányok (súlyuk 240±10g) voltak. Egy éjszakán át tartó éheztetés után az állatokat szubkután 1 ml/100 g dózisban a 15 vizsgálandó vegyület vizes oldatával kezeltük (ezt a kezelési időpontot tekintettük zéró időpontnak), majd egymástól izoláltan megfigyelőketrecekben helyeztük el. 30 perccel ezután (idő=30 perc) intravénásán 1,25 mg/kg dózisban apomorfín-hidrokloridot (rö- 20 viden: APÓ) injektáltunk, majd a patkányon figyeltük 1 órán át az apomorfin által kiváltott alábbi jelenségeket: körbeforgolódás és sztereotip rángatózás. Ezen 1 órás periódus letelte után (idő=90 perc) ugyanezeknek az állatoknak intravénás injekció útján 40 mg/kg dó- 25 zisban triptamint (röviden: TRY) adtunk be, majd a triptamin által kiváltott jellegzetes kétoldali görcsös roham jelentkezését feljegyeztük. Végül az előkezelés után 2 órával (idő=120 perc) ugyanezeknek az állatoknak intravénásán 1,25 mg/kg dózisban norepinef- 30 rint (röviden: NOR) adtunk be, és az esetleg bekövetkező pusztulást 60 perccel később megfigyeltük. Az I. és II. táblázatokban a legkisebb hatásos dózist (röviden: LED), azaz azt a dózist adjuk meg, amely statisztikailag szignifikánsan eltérő (ezt a Fischer-féle 35 egzakt valószínűségi teszttel számoljuk) eredményt a kezeletlen kontrolihoz képest mindhárom vizsgált vegyület (azaz APÓ, TRY és NOR vonatkozásában. 40 B) Az apomorfin-teszt kutyákon Ismeretes a neuroleptikus hatású hatóanyagokról, hogy kutyák esetében az apomorfin által kiváltott hányást gátolják. A III. táblázatban felsorolt vegyüle-I. táblázat Ib általános képletű vegyületek Kísérleti vegyület n R1 R2 R LED (APO) mg/kg-ban (szubkután) LED (TRY) mg/kg-ban (szubkután) LED (NOR) mg/kg-ban (szubkután) A 2 H H 4—F 10 0,16 2,5 B 3 H H 4—F 0,04 0,08 2,5 C 3 5-Cl H 4—F 0,08 0,16 5 D 3 H 6—Cl 4—F 0,31 0,08 5 E 3 H 7—Cl 4—F 1,25 1,25 2,5 F 3 5-Cl 6—Cl 4—F 1,25 2,5 10 G 3 5--ch3 H 4—F 0,02 0,08 1,25 H 3 5--CF 3 H 4—F 0,31 5 10 I 3 5--ch3 6—CH3 4—F 0,63 2,5 5 J 4 H H 4—F 2,5 0,31 0,31 K 3 H H 4—CL 2,5 5 5 L 3 H 6-CH3 4—F 0,31 0,63 10 4
